由于α-支链烷基胺骨架广泛存在于生物活性分子中,因此探索其合成具有重要意义。尽管目前化学家们已发展出一系列胺的制备方法,但富含C(sp3)的含氮化合物的合成仍然具有很大的挑战性。虽然利用酮与烷基胺的还原胺化(CRA)是合成α-支链烷基胺的重要方法,但反应中有时会受到双烷基酮和胺的立体位阻影响。此外,与醛相比,酮的可获取性相对受限。虽然最近Matthew J. Gaunt课题组发展了传统还原胺化反应的“高级”版本—羰基烷化胺化(CAA)反应,但由于其存在规模化问题,并且竞争性的CRA过程限制了其应用性。近日,英国剑桥大学(University of Cambridge)Matthew J. Gaunt课题组通过对反应体系的改进,实现了锌介导的CAA反应。其可以在消除竞争性CRA、简化纯化过程和扩大反应范围的同时,利用羧酸衍生物作为烷基供体来实现α-三烷基三级胺的合成,且其通过CRA是无法获得的。此锌介导的CAA反应可以实现从微量到克级规模的合成,具有良好的实用性。此反应的发展为更经济高效地合成α-支链烷基胺提供了新的策略。
图1. 反应设计思路(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
图2 药物分子的兼容性(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
图3 药物相关化合物的克级规模合成(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
图4 机理探索(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
文献详情:
Joseph M. Phelps, Roopender Kumar, James D. Robinson, John C. K. Chu, Nils J. Flodén, Sarah Beaton, Matthew J. Gaunt*. Multicomponent Synthesis of α-Branched Amines via a Zinc-Mediated Carbonyl Alkylative Amination Reaction, J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c14037.
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