Angew：离子对铑配合物催化不对称C-H胺化反应-CBG资讯-科易网技术创新

Angew：离子对铑配合物催化不对称C-H胺化反应

化学技术生物技术

CBG资讯 2024-03-27 100

在苄位亚甲基上实现对映选择性C-H胺化，是重要的手性苄胺合成方案之一。近日，剑桥大学Robert J. Phipps课题组报道了一种以苯基丁酸或苯基戊酸衍生的酰胺作为反应底物，通过手性离子型铑配合物催化实现的苄位对映选择性C-H胺化反应。其中金鸡纳碱衍生的手性阳离子与非手性阴离子铑配合物形成离子对，从而实现反应的对映选择性控制。该反应具有广泛的底物普适性，包括不同的取代芳烃、酰胺以及两种不同长度的烷基链。其中，该法在芳基邻位取代基的底物中同样表现出良好的耐受性，而这类反应在前期铑催化的相关报道中从未实现过。这一发现有望扩大离子对手性催化剂的适用范围，相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202317489）。

在分子砌块中直接实现胺化是一类重要的合成方法，广泛应用于各个领域。通过苄位C-H胺化可以直接构建苄胺结构，并同时产生一个新的立体中心。使用金属氮宾以对映选择性方式进行C-H胺化是其中一个重要方法，此前如钌、银、铱、钴、铁、锰等诸多过渡金属都实现过此类反应。其中，铑配合物在实现分子间C-H胺化反应中占据重要的地位，现阶段已开发多种手性羧酸连接的“桨轮”状铑四羧酸二聚体结构，来实现该反应的对映选择性转化。作者小组近期开发了一种新型的离子对铑配合物，其结构中双阴离子与金鸡纳碱衍生的季铵盐阳离子组成离子对（图1a）。尽管金鸡纳碱衍生物在有机催化中应用广泛且表现出优异的反应立体选择性控制，但是在与金属催化相结合的不对称催化反应中却少有应用。在前期研究工作中作者发现，含有甲酯的底物进行苄位胺化时，可以得到少量的产物，且产物ee值可达51%（图1c）。作者推测羰基官能团可以通过与奎宁羟基的氢键直接实现手性离子的相互作用，以此实现反应的位点及对映选择性控制。通过对反应条件及催化剂的优化，该反应体系可以具有很好的化学选择性，对于芳环所有C-H反应位点均可耐受，对于烷基链两个链长度有效（图1d）。

图1（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为实现该胺化反应，作者选用酰胺2a作为模型底物，通过筛选不同羧酸阴离子铑配合物与不同金鸡纳碱阳离子衍生物组成的离子对催化剂，最终发现Rh₂(B)₂(1d)₂作为催化剂，在-35 ℃下能以91%的分离收率、91% ee得到目标产物3a（entry 10）。同时作者发现三氟乙酸碘苯作为添加剂对反应的收率和对映选择性影响很大，不过增加三氟乙酸碘苯的用量会造成对映选择性下降（entry 13）。

图2（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最优的反应条件后，作者考察了一系列苯丁酰胺衍生物作为反应底物的不对称C-H胺化。首先作者考察了不同酰胺基团对于反应的影响，该反应体系对于仲酰胺底物只能以较低的收率和良好的对映选择性得到目标产物（3b）。但是对于各种芳基-烷基取代、芳基-芳基取代、烷基-烷基取代叔酰胺（3c-g，3j）以及环状叔酰胺（3h、3i），反应均可适用，以中等到优异的收率以及良好到优异的对映选择性得到目标产物。同时，Weinreb酰胺同样适用于该体系，反应以优异的收率和对映选择性得到目标产物3k。随后作者进一步考察苯丁酰胺衍生物芳基取代基对反应的影响，对于对位（4a-i）、间位（4j-p）带有不同的吸电子取代基、给电子取代基、卤素等官能团，反应都可以顺利的进行，以中等到优异的收率及优异的对映选择性得到目标产物。此外，该体系与其他铑催化体系相比，对于苯基邻位带有取代基的底物展现出良好的普适性（4q-v）。对于2-萘基（4w）以及吲哚基（4x）底物，该反应体系同样适用，目标产物的对映选择性优异。作者还进一步考察了Weinreb酰胺作为反应底物时该体系的有效性（5a-k），只有当使用邻位苯基取代底物时，由于存在取代基位阻效应，反应的收率和对映选择性有所下降。

图3（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

除了苯丁酰胺底物外，该反应体系还对苯戊酰胺底物有效。作者分别考察了芳基取代基在间位（7a-d）和邻位（7e-h）的苯戊酰胺衍生物作为反应底物的普适性。结果表明该底物同样可以顺利实现苄位不对称胺化反应，以良好到优异的收率以及优异的对映选择性得到目标产物。以Weinreb酰胺作为导向基，反应同样适用于苯戊酰胺衍生物底物（7k-m）。

图4（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该反应底物易于衍生化，可以构建多种有用的结构（图5）。如胺化底物保护基可以很容易被移除得到氨基化合物（8a、8b），该化合物在酸催化加热回流条件下可以得到内酰胺产物（8c、8d）。8a化合物还可以通过两步衍生化得到环丁酸内酯结构。此外，选择四氢铝锂作为还原剂可以还原酰胺羰基，得到1,4-二胺（8g）。格氏试剂与Weinreb酰胺作用可以得到酮8h。

图5（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后作者进行了一系列控制实验来探究催化剂与底物的相互作用规律。首先作者通过分子间竞争实验和分子内竞争实验表明，酰胺和醇的“导向作用”是相似的（图6 A，B）。当使用大位阻TBS保护醇进行分子内竞争实验时，离子对铑催化剂表现出极好的选择性；但是以无导向作用的Rh₂(esp)₂作为催化剂时，苄位胺化比例差距并不大（图6 E）。对于完全移除导向基的底物14，胺化反应的收率和对映选择性均有非常明显的下降。此外，作者通过控制实验（图6 F，G）进一步证明添加剂三氟乙酸碘苯对于反应对映选择性和收率的影响。

图6（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：作者证明了叔酰胺作为导向基可以有效地实现与手性离子对铑催化剂的相互作用，进而实现多种苯基丁酸和苯基戊酸衍生酰胺的对映选择性苄位胺化反应。在反应体系中，以氢键受体基团作为导向基时，使用可以释放弱酸的添加剂是反应实现高ee值的关键。这种氢键受体底物可以与离子对催化剂高效结合的现象，将极大地拓展该类催化剂在不对称C-H胺化及其他反应中的适用性。

论文信息

Kieran J Paterson, Amit Dahiya, Benjamin D Williams, Robert J Phipps. Tertiary Amides as Directing Groups for Enantioselective C-H Amination using Ion-Paired Rhodium Complexes. Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202317489

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