首都医科大学李丹课题组 Org. Lett.：动态动力学一步缩合反应合成轴手性肟醚化合物-CBG资讯-科易网技术创新

首都医科大学李丹课题组 Org. Lett.：动态动力学一步缩合反应合成轴手性肟醚化合物

化学技术生物技术

CBG资讯 2024-03-27 519

导语

本文报道了一种简便的轴手性化合物合成策略，利用C=O键向C=N键的一步转化，合成了一系列新颖的轴手性氮杂联芳基肟醚化合物，并结合DFT计算阐明了反应的动态动力学机理。优异的放大量反应结果和丰富的产品衍生化应用充分验证了该策略广泛的实用性。相关研究成果发

表于Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.4c00479)。

前沿科研成果

轴手性杂联芳环骨架普遍存在于天然产物、药物和功能性材料中，其作为手性配体、催化剂的核心结构单元也被广泛应用于不对称催化领域中。动态动力学拆分包括外消旋化合物的动态动力学不对称转化和构象不稳定化合物的功能化反应，是合成轴手性杂联芳基化合物高效、便捷的方法之一。动态动力学拆分反应的实现主要依赖于底物和金属催化剂之间的碳-金属键或构象不稳定化合物之间的氢键或共价键作用（方案1a）。相较而言，n→π*相互作用在轴手性杂联芳基化合物的对映选择性合成中很少被开发，仅限于生物催化或金属催化的反应（方案1b）。因此，基于构象不稳定化合物的分子内n→π*相互作用，发展高效、无金属使用的杂联芳基化合物合成方法是非常必要的。

众所周知，羰基和氨基的一步缩合反应在生物系统和精细化学品的合成中发挥重要作用。然而，由于直接缩合过程不会在反应位点产生新的立体中心，目前羰基和胺的不对称缩合反应主要局限于去对称化反应，合成中心手性亚胺或结构特殊的轴手性环己烯类亚胺（方案1c）。目前利用简单的C=O键向C=N键转化合成轴手性氮杂联芳基化合物的研究尚未见报道。本研究将“动态动力学拆分”和“一步缩合反应”有效结合起来，为一步缩合反应在轴手性化合物不对称合成领域的应用提供独特的解决方案。

图1. 背景介绍（图片来源：Org. Lett.）

作者首先以氮杂联芳基醛1a和4-硝基苯基羟胺2a为模型底物进行了反应的条件筛选。研究表明，在-60°C条件下，以THF为溶剂，4Å分子筛作为添加剂，使用10 mol%的手性磷酸C2，反应可以以92%的产率和96.5：3.5的er值得到目标产物3aa（图2）。接下来，作者对底物范围进行了考察。结果显示，反应对不同取代基修饰的吡啶氮氧化物-芳基醛均显示出良好的耐受性，以优异的顺反异构比、良好的产率和中等至优异的对映选择性得到目标产物。利用不同取代基修饰的羟胺为底物，反应亦获得令人满意的实验结果（图3）。

图2. 反应条件优化（图片来源：Org. Lett.）

图3. 不对称缩合反应的底物范围（图片来源：Org. Lett.）

随后，作者研究了轴手性肟醚的热稳定性，表明手性产品可以满足进一步应用的稳定性要求（请参阅支撑材料）。为了验证该反应的实用性，作者利用1 mmol的1a为底物，以88%的收率和96.5:3.5 er得到相应的产物3aa。进一步，基于还原反应和缩合反应步骤，成功实现了本研究策略在手性配体/催化剂合成以及药物修饰中的应用，以手性维持的结果获得目标衍生物4-9（图4）。

图4. 放大量反应及产品衍生化（图片来源：Org. Lett.）

为了进一步阐明反应的机理，作者进行了DFT计算(图5)。计算结果表明，底物醛的外消旋化通过过渡态TS1a进行，其自由能垒为23.0 kcal/mol。羰基和胺通过过渡态(R)-TS同时被活化，势垒为19.7 kcal/mol，最终生成主产物3aa。其稳定性归因于分子间的氢键和π−π堆叠相互作用。此外，通过TS3aa、TS3pa和TS3ra三个过渡态分别计算了3aa、3pa和3ra的外消旋化势垒，其中立体轴邻位被甲基取代的TS3ra具有更高的势垒，为43.0 kcal/mol，表明，底物的外消旋化主要受空间位阻效应的影响(H-H距离为1.89 Å)。整体而言，计算结果与实验观察到的3ra的较低收率以及产品由R构型主导是一致的。最后，作者结合DFT计算结果提出了一个可行的机制 (图5)。