非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除酒精以外的其他因素导致以肝细胞脂肪变性和脂质堆积为特征的临床病理综合征。其广谱包括单纯性脂肪肝(NAFL)、脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化等病理阶段。该疾病的发生大多伴有患者体重的增加。随着经济水平的提高及生活方式的改变,非酒精性脂肪肝病的发病率逐年升高,已经成为最常见的慢性肝病之一。
NAFLD 的临床表现随病因、肝脏的脂肪含量及炎症浸润程度、病程及伴随的基础疾病如肥胖、糖尿病等不同而不同。多数患者(48%-100%)无肝病症状,少数会有乏力、右上腹不适或隐痛等非特异性症状。肝部肿大是许多患者的唯一体征,肝功能表现为轻度受损,转氨酶水平升高。目前认为以肝脏脂肪堆积为主要特征的脂肪肝为良性,可以通过如调整饮食习惯及增加运动等生活方式的改变得以改善。故而对于非酒精性脂肪肝的临床治疗鲜有报道,也没有临床上用于缓解脂肪肝的有效药物。
目前,唑来膦酸在临床上被广泛用于治疗骨代谢性疾病,如骨质疏松、变形性骨炎以及癌性骨转移等骨病,其对骨吸收有明显的抑制作用。唑来膦酸与阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠等是第三代二膦酸盐药物,其区别于第一代不含氮二膦酸盐,如依替膦酸钠与氯屈膦酸钠和第二代含氮二膦酸盐,如帕米膦酸钠与替鲁膦酸钠,其抗骨吸收作用最强而毒副作用更小。其重要分子结构包括P-C-P 基团—活性基团和R1 与R2 侧链取代基,这些重要基团决定了唑来膦酸的生物活性与作用机理。临床上的唑来膦酸主要靶向破骨细胞,如阻挡破骨细胞对骨的破坏与吸收、干扰破骨细胞的生长和诱导破骨细胞的凋亡等。同时,唑来膦酸还可以直接靶向破骨细胞的甲羟戊酸/异戊二烯通路的关键酶—法尼基焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase,FPPS)的活性,进而减少异戊二烯类化合物如法尼基焦磷酸(FPP)和香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)的形成,从而阻断GTPase 参与的多种信号通路的传递,但尚无唑来膦酸用于治疗脂肪性肝病的报道。
瑞士诺华生产的密固达(唑来膦酸注射液)和择泰(注射用唑来膦酸),江苏正大天晴生产的天晴依泰(唑来膦酸注射液),江苏恒瑞生产的艾朗(注射用唑来膦酸),深圳海王生产的博来宁(注射用唑来膦酸)等都是目前市场上主要存在的商品化药物。
据本发明,唑来膦酸可以有效地降低肝脏内食源性及遗传性因素导致的肝脏脂质的堆积,其对于非酒精性脂肪肝的缓解有显著作用,能有效预防和/或治疗非酒精性脂肪肝。唑来膦酸可以降低食源性和遗传性肥胖小鼠的ALT和AST水平,说明唑来膦酸制剂可以保护遗传性肥胖引发的肝脏功能的受损,达到保肝护肝的作用。为广大由遗传性肥胖的病人提供了治疗的新的手段与方式。在有效减除脂肪瘦身的同时还能够有效起到保肝护肝的作用,该效果将会显著的区别于其他药物使用对肝脏的毒性损伤。
鉴于新药开发的难度的加大、费用高昂,药物开发的重点已转移到产品的二次应用,如拓展已开发药物的新适应症等。老药经过临床试验及长时间的大量病例的临床观察,其安全性可以更加有效地保证。对于出现的不良反应认识更加全面。且对于已临床药物开发新的用途,其用于临床试验耗费的成本可相对降低。因此,研究已临床药物,拓展其新功能和适应症,可以极大地促进临床治疗的发展、节约卫生资源和促进药物在市场产生价值。