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袁水桥/王晓莉课题组在《Development》上发表最新研究成果

来源:华中科技大学时间:2021-03-09

35日,生殖健康研究所袁水桥/王晓莉课题组在国际知名期刊《Development》杂志在线发表了题为“MFN2 interacts with Nuage-associated proteins and is essential for male germ cell development by controlling mRNA fate during spermatogenesis”的研究论文,探索发现了线粒体融合蛋白MFN2在雄性哺乳动物生殖细胞中可调控Nuage结构和配子特异的mRNAs的命运,从而维持正常的精子发生过程。

课题组首先研究了MFN2蛋白在精子发生过程中的表达模式,发现MFN2表达于各级生精细胞,且在粗线期精母细胞和圆形精子细胞中表达量最高,提示MFN2可能参与调控精子发生的过程。接着课题组利用条件性基因敲除手段,在小鼠生殖细胞中特异敲除了Mfn2基因,发现敲除小鼠完全不育,睾丸显著性变小,附睾中仅有少量形态异常的精子。进一步的表型分析发现敲除小鼠的线粒体、线粒体-内质网接触膜结构(MAMs)和内质网结构均出现异常,而在Mfn1基因敲除小鼠中,只发现了线粒体结构异常,线粒体-内质网接触膜结构和内质网结构没有明显异常,说明Mfn2Mfn1在精子发生过程中具有不同的调控作用。

Nuage是一类无特定形状、无膜结构、富含RNA和蛋白的一类云状结构的总称,包括intermitochondrial cementIMC,也叫pi-body), piP-bodyChromatoid body等。为了研究MFN2蛋白缺失导致雄性小鼠不育的分子机制,课题组通过免疫共沉淀实验,发现MFN2和多个Nuage结构蛋白相互作用,包括TDRKHMIWIGASZDDX4蛋白,敲除小鼠中IMC结构异常且受IMC调控的piRNA组分显著降低。更为有趣的是,课题组发现MFN2能够和生殖细胞特异的DNA/RNA结合蛋白MSY2相互作用,高通量测序发现在粗线期精母细胞和圆形精子细胞中,大部分MSY2-结合的mRNAs转录水平发生了上调,而MSY2-非结合的mNRAs转录水平没有改变。进一步研究发现,和MSY2结合的mRNAs在敲除小鼠中被异常翻译,如SPATA19的蛋白被过早表达,说明MFN2通过和MSY2的相互作用调控生殖细胞特异的mRNAs的转录和翻译。该研究从新的角度阐释了MFN2调控精子发生的分子机制,创新性的提出了MFN2通过调控Nuage结构蛋白和生殖细胞特异mRNAs的命运以维持正常的精子发生过程(如图 1)。

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1. MFN2调控Nuage结构和mRNA命运的模式图

华中科技大学同济医学院生殖健康研究所为本论文的第一完成单位,生殖健康研究所王晓莉老师为论文的第一作者,袁水桥教授为唯一独立通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、深圳华中科技大学研究院-深圳科技创新委员会重点项目和湖北省自然科学基金等的资助。(文/王晓莉)

原文链接:https://dev.biologists.org/content/early/2021/03/04/dev.196295.long