JACS：铑催化[(3+2+2)]碳环加成反应和Zizaene的10步全合成-CBG资讯-科易网技术创新

JACS：铑催化[(3+2+2)]碳环加成反应和Zizaene的10步全合成

化学技术生物技术

CBG资讯 2023-03-22 335

导读：

最近，加拿大皇后大学（Queen’s University）和中南大学的P. Andrew Evans课题组报道了一种新颖的非对映选择性分子内铑催化[(3+2+2)]碳环加成反应，并应用于倍半萜类天然产物(+)-zizaene的10步全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c10923）。利用此碳环加成反应，一系列带亚烷基环丙烷（alkylidenecyclopropanes, ACPs）片段的1,4-或1,5-二烯烃能够被转化成桥三环化合物，且该反应能一次性构建多达三个全碳季碳立体中心。

背景介绍（Scheme 1）：

含有桥三环骨架的倍半萜类天然产物（zizaene、prezizaene等天然产物）具有广泛的功能性和抗菌、抗病毒等生物活性（Scheme 1A）。因此，发展出合成桥三环骨架化合物的创新性方法具有重要研究价值。Shibata课题组曾报道过一种基于[(2+2+2)]环加成反应的桥三环骨架合成方法（Scheme 1A）。但该环加成反应的选择性受烯烃上R基团控制，只有当R基团是大位阻芳环时才能得到桥三环产物I，因此此方法存在局限性。

加拿大P. Andrew Evans课题组长期致力于铑催化碳环化反应研究，报道过带亚烷基环丙烷（ACPs）片段的底物和炔烃或联烯间的[(3+2)+2]碳环加成反应，用于构建双环烯烃化合物（Scheme 1C）。最近，该课题组进一步报道了分子内铑催化[(3+2+2)]碳环加成反应，用于构建三环[6.2.1.0^1,5]十一烷和[6.2.2.0^1,5]十二烷，并成功应用于倍半萜(+)-zizaene的全合成（Scheme 1D）。

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选研究（Table 1）：

首先，作者以ACP 1a为底物开展条件筛选研究。如Table 1所示，通过对铑催化剂、添加剂、配体、溶剂和温度进行筛选，得出如entry 3和entry 10所示最优反应条件。三苯基膦或三苯氧基磷作配体时，能够以基本等同的选择性和产率得到理想产物2a，这证明反应的决速步不受配体的电性影响。

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展研究（Table 2）：

作者接着以Table 1优化出的最优反应条件开展底物拓展研究。如Table 2所示，一系列带不同基团的ACP-1,4-或1,5-二烯烃在最优反应条件下基本都能发生反应，以优秀的非对映选择性和中等至优秀的产率得到对应产物2a-2o和3p-3x。其中，1）n=1且R¹=H时（ACP-1,4-二烯烃），反应兼容的R²基团包括甲基、苯基、氢，X则可以是含氮、碳或氧的基团；2）n=1且R¹=Me时（ACP-1,4-二烯烃），反应兼容的R²基团也包括甲基、苯基、氢，X则可以是含氮、碳或氧的基团。但受到角甲基和丙二酸酯侧链间的位阻排斥力影响，所得产物2k和2m只有中等产率；3）n=2且R¹=H时（ACP-1,5-二烯烃），反应兼容的R²基团也包括甲基、苯基、氢，X则可以是含氮、碳或氧的基团，但所得产物产率受R²基团影响较大（例如3r vs 3u）。

（Table 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理（Scheme 2）：

基于已报道的理论和机理研究成果，作者提出了可行性反应机理。如Scheme 2所示，ACP 1和铑催化剂发生氧化加成生成金属环丁烷中间体A。中间体A重排成Rh(III)-TMM络合物并和邻近的烯烃双键络合生成络合物中间体B。中间体B发生1,2-插入生成络合物中间体C。中间体C络合另一个烯烃双键然后经2,1-插入更亲核的铑-碳键，生成络合物中间体D。中间体D经还原消除即可转化成产物2或3。

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

全合成应用（Scheme 3）：

最后，作者尝试应用该环加成反应为关键反应实现天然产物(+)-zizaene的首次全合成。如Scheme 3所示，以商业可得原料(S)-(−)-香茅醛(4)为起始物，经双溴代-消除-臭氧裂解-Wittig反应-铟介导末端炔烃的烯丙基化共五步反应，转化成环加成反应起始原料8。8在标准环加成反应条件下只有25%的产率，但将铑催化剂降低至2.5 mol%的克级规模反应，能以51%的中等产率得到理想桥三环产物9（d.r.>19:1），从而一步构建起天然产物中相关4个立体中心。化合物9经Eschenmoser亚甲基化和还原烷基化反应构建起偕二甲基片段，得到化合物11。11经Peterson烯基化反应即可转化成天然产物(+)-zizaene（12），实现其10步全合成。所得天然产物相关谱图和分离文献一致，验证了其绝对构型。

（Scheme 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

总之，P. Andrew Evans课题组以非对映选择性分子内铑催化[(3+2+2)]碳环加成反应为关键反应，实现倍半萜类天然产物(+)-zizaene的首次全合成。作者期待该环加成反应能够应用于更多相关分子骨架的构建。

论文信息：

Intramolecular Rhodium-Catalyzed [(3+2+2)] Carbocyclization Reactions with Dienylidenecyclopropanes: A Concise and Stereoselective Total Synthesis of the Sesquiterpene (+)-Zizaene

Yu Zhu, Jie Zheng, and P. Andrew Evans*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c10923

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