复方1区: 南京大学等团队合作Phytomedicine,揭示金匮肾气汤靶向PAD4抑制NETosis,改善银屑病进展

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如沐风科研 2025-07-03 582

【题目及作者信息】

Jinkui Shenqi decoction targets PAD4 to restrain NETosis and ameliorates psoriasis progression

【摘要】（阅读原文为主）

背景

银屑病的潜在发病机制归因于肾气不足和血液循环受阻引起的血瘀。金匮肾气汤JKSQD以温补肾阳、活血化瘀而闻名。然而，关于其具体治疗效果和银屑病潜在机制的研究仍然很少。

目的

目的探讨JKSQD治疗银屑病的疗效及作用机制。

方法

最初，我们通过UPLC-Q-TOF-MS/MS鉴定了JKSQD的化合物，并构建了银屑病样小鼠，以探索JKSQD对银屑病的影响。随后，进行了蛋白质组测序，以鉴定参与JKSQD治疗作用的关键蛋白质和途径。检测中性粒细胞胞外陷阱（NETs）和肽基精氨酸脱氨酶4（PAD4）相关指标，以验证JKSQD的机制。最后，我们分析了代谢组学数据，以阐明在此过程中哪些代谢途径或代谢物起作用。

结果

我们发现JKSQD有效地逆转了小鼠银屑病和相关炎症的进展。蛋白质组学分析进一步阐明，JKSQD治疗后，银屑病样小鼠中参与NETosis的PAD4显著下调。一系列实验进一步表明，JKSQD抑制NETs的形成和PAD4的表达。此外，代谢组学表明，JKSQD影响D-精氨酸和D-鸟氨酸代谢，为JKSQD治疗银屑病的机制提供了更深入的见解。

结论

本研究揭示，JKSQD可以通过靶向PAD4抑制NETs的形成来改善银屑病的进展。

图文摘要

【前言】

最近，研究表明中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在银屑病发病机制中起着至关重要的作用。NETs是中性粒细胞在受到刺激时释放的网状复合物，能够捕获和杀死入侵的病原体。然而，NETs的过度产生或清除受损会导致炎症相关疾病。NET已被证明会破坏T细胞平衡，刺激角质形成细胞增殖和自身抗原的形成，从而引发银屑病免疫反应。NETosis是中性粒细胞在受到刺激时释放NETs的过程。肽基精氨酸脱氨酶4（PAD4）是一种钙依赖性蛋白修饰酶，它将肽基精胺酸残基转化为肽基瓜氨酸残基，在身体防御、炎症损伤和肿瘤转移中起着重要作用。NETs形成的关键步骤是PAD4催化组蛋白H3精氨酸的瓜氨酸化，形成瓜氨酸化组蛋白H3（CitH3），这导致组蛋白中精氨酸残基的正电荷显著损失，削弱了DNA和组蛋白之间的力，从而导致染色质分散。随后，中性粒细胞中的嗜天颗粒将髓过氧化物酶（MPO）和中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）释放到核分裂组蛋白中，将其与DNA分离，导致染色质进一步分散。最终，DNA被释放。目前的研究主要集中在NETs和相关信号通路作为肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病和其他炎症性疾病的治疗靶点。然而，JKSQD治疗银屑病的具体疗效和机制尚不清楚。

中医界对银屑病的治疗逐渐达成共识，认为银屑病与血热、血燥、血瘀证有关。银屑病的基本病理机制归因于肾气虚证和血液循环障碍。血管生成是银屑病中观察到的表型特征，许多中药抑制了血管生成。金匮肾气汤，源于《金匮要略》，能有效温补肾阳，促进血液循环。其临床应用已超越糖尿病和神经管缺陷，在治疗银屑病方面展现出广阔的前景。

【结果部分】

1.JKSQD水提取物中UPLC-Q-TOF-MS/MS的总离子色谱图（TIC）。

2.JKSQD逆转银屑病的进展。

3.JKSQD改善小鼠皮肤损伤，降低炎性细胞因子和趋化因子的表达。

4.蛋白质组学显示，在接受JKSQD治疗后，银屑病样小鼠中参与NETs的PAD4显著下调。

5.JKSQD抑制PMA刺激的中性粒细胞NETs形成。

6.JKSQD治疗后2小时内出现NETosis过程。

7.JKSQD抑制OE-PAD4 HL-60细胞株双链DNA释放。

8.JKSQD抑制银屑病样小鼠皮损中NETs的形成和PAD4的表达。

9.代谢组学表明，与银屑病样和正常小鼠皮肤相比，高剂量JKSQD影响D-精氨酸和D-鸟氨酸代谢

10.金匮肾气汤靶向PAD4抑制NETosis，改善银屑病进展。

【结论与讨论】

根据基于中医理论的银屑病病理机制，我们选择JKSQD通过多组学分析，包括蛋白质组学和代谢组学，以及在银屑病样小鼠和人类中性粒细胞中的实验，探索其治疗银屑病的有效性和机制。所有结果表明，JKSQD抑制PAD4表达以抑制NETosis，从而改善银屑病进展（图10）。本研究旨在为银屑病提供潜在的治疗方法和靶点，并为中药的新应用提供思路。

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