学方法|不对称Ullman偶联,合成轴手性双膦配体

催化技术 化学技术
化解chem    2021-01-29    1193

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  今天分享介绍一篇JACS Communication

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  Watson等人开发了Ni催化不对称Ullman偶联方法,应用于邻卤代芳基氧膦,制备得到了高度对映的轴向手性二膦氧化物和二膦酸盐。这些产品很容易转化为对映体纯的联芳基双膦配体,而不需要手性辅助或光学分辨率。

  小编没能下载原文拜读,但是通过该文章的SI信息,也可以获取得到足够多的信息。鉴于该方法的实用价值,及其研究思路,很值得学一学

  1、课题来源

  人类生活在一个充满手性的世界中,并且人体本身就是一个手性的世界。手性的重要意义已是无需再多说的事情,但是再怎么强调也不为过。

  手性化合物在药物中具有越来越重要的意义,不同手性的化合物其药物动力学和药效、毒理活性等方面可能存在着巨大的差异。因此,对于特定构型的化合物,研究高效的合成制备方法,不仅具有科研上的意义,对于生产实践、经济效益都是具有直接相关作用。

  有机化学家需要构建手性化合物,最好的方法就是进行催化不对称反应,而这些反应往往依赖于各种不同的手性配体。

  目前,使用手性配体-金属催化剂,已经开发了非常多的催化不对称反应,用于制备各种手性化合物。

  通过手性催化剂,催化不对称化制备手性配体或者手性配体前体化合物,已经成为手性配体合成制备研究的热门攻坚课题。

  2、试验方法

  首先,我们来看看作者研究所用的方法:

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  在氮气保护的手套箱中,先将[Ni]、配体、CoPc在无水溶剂中搅拌均匀,生成手性催化剂。随后,加入底物和还原剂,反应至完成。

  这个试验操作还是很简便的,在小试阶段,只需要经过简单的后处理,再使用内标化合物,通过核磁测定反应产率即可。

  3、研究思路

  对于该研究,小编认为,最主要的是学习作者的研究思路,正所谓:授人以鱼不如授人以渔。

  1、配体筛选

  作者第一步,首先进行配体筛选工作。因为,反应产物的ee值主要来自与适宜的手性配体。

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  作者筛选了14个手性配体对该反应的影响,结果发现,部分配体对该反应无效,有些配体则虽然给出较好的对应选择性,但是产率不理想;最终以吡啶恶唑啉配体7效果最好:模型底物,目标化合物收率为62%,82%ee值,并且原料完全转化,但是检测到10%的脱溴化合物3。

  2、溶剂筛选

  经过第一步得到最佳手性配体后,作者随后对反应的溶剂进行研究:

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  反应溶剂,从最初的1,4-dioxane,拓展到常用的十多种溶剂,结果依然是以1,4-dioxane作为反应溶剂最佳

  3、金属前体筛选

  确定了反应所用的手性配体和最佳溶剂后,作者进一步研究反应所用金属前体:

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  同样的,经过反应验证,该反应中,Ni(COD)2为最优的金属镍前体

  4、还原剂筛选

  接下来,对反应所用的还原剂进行测试:

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  终于,在该条件的检测中,作者发现TDAE为还原剂时,反应收率不仅从62%提高到78%,并且产物的对映体过量达到了98% ee,同时脱溴副产物3降低至7%

  经过这样一系列条件研究,可谓是:成绩不负苦心人!

  5、用量筛选

  最后,反应物料的用量,也进行了试验:

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  通过仔细调控反应条件,发现:Ni(COD)2用量从20%降低为10%,CoPc用量从10%减少至5%,收率显著下降为17%,但是产物ee值略有提升,原料有35%未转化;随后,通过逐步提高反应温度,80摄氏度时,产率提高值87%。

  经过这些条件控制试验,降低了催化剂用量,提高了目标化合产率并且保证了 优秀的对映体过量。

  6、卤代物研究

  作者还对碘代物进行了相应的反应研究:

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  在使用碘代芳基氧磷化合物时,发现NiBr2DME为金属镍前体,2当量TDAE,即可高产率地制备所需轴手性化合物,收率达到90%(97% ee)。

  7、控制实验

  为了证明反应所需的条件,作者还进行了控制试验研究:

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  该控制试验表明:金属Ni确实是反应必不可少的催化剂

  接下来,还做了氘代反应研究:

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  该研究表明:反应后得到的脱卤副产物,主要来自于使用水淬灭反应时候生成。因此,在淬灭反应前,尽可能将原料转化为目标化合物,可以减少脱卤副产物。

  最后,作者还有研究了添加MnI2对该反应的影响:

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  结果表明:该反应中加入MnI2,对期望反应产生了抑制作用。因此,该反应中不宜添加MnI2。

  4、方法实用性

  该方法,主要可以应用与轴手性双膦配体的制备合成:


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