今天分享介绍一篇JACS Communication

　　Watson等人开发了Ni催化不对称Ullman偶联方法，应用于邻卤代芳基氧膦，制备得到了高度对映的轴向手性二膦氧化物和二膦酸盐。这些产品很容易转化为对映体纯的联芳基双膦配体，而不需要手性辅助或光学分辨率。

　　小编没能下载原文拜读，但是通过该文章的SI信息，也可以获取得到足够多的信息。鉴于该方法的实用价值，及其研究思路，很值得学一学

　　1、课题来源

　　人类生活在一个充满手性的世界中，并且人体本身就是一个手性的世界。手性的重要意义已是无需再多说的事情，但是再怎么强调也不为过。

　　手性化合物在药物中具有越来越重要的意义，不同手性的化合物其药物动力学和药效、毒理活性等方面可能存在着巨大的差异。因此，对于特定构型的化合物，研究高效的合成制备方法，不仅具有科研上的意义，对于生产实践、经济效益都是具有直接相关作用。

　　有机化学家需要构建手性化合物，最好的方法就是进行催化不对称反应，而这些反应往往依赖于各种不同的手性配体。

　　目前，使用手性配体-金属催化剂，已经开发了非常多的催化不对称反应，用于制备各种手性化合物。

　　通过手性催化剂，催化不对称化制备手性配体或者手性配体前体化合物，已经成为手性配体合成制备研究的热门攻坚课题。

　　2、试验方法

　　首先，我们来看看作者研究所用的方法：

　　在氮气保护的手套箱中，先将[Ni]、配体、CoPc在无水溶剂中搅拌均匀，生成手性催化剂。随后，加入底物和还原剂，反应至完成。

　　这个试验操作还是很简便的，在小试阶段，只需要经过简单的后处理，再使用内标化合物，通过核磁测定反应产率即可。

　　3、研究思路

　　对于该研究，小编认为，最主要的是学习作者的研究思路，正所谓：授人以鱼不如授人以渔。

　　1、配体筛选

　　作者第一步，首先进行配体筛选工作。因为，反应产物的ee值主要来自与适宜的手性配体。

　　作者筛选了14个手性配体对该反应的影响，结果发现，部分配体对该反应无效，有些配体则虽然给出较好的对应选择性，但是产率不理想；最终以吡啶恶唑啉配体7效果最好：模型底物，目标化合物收率为62%，82%ee值，并且原料完全转化，但是检测到10%的脱溴化合物3。

　　2、溶剂筛选

　　经过第一步得到最佳手性配体后，作者随后对反应的溶剂进行研究：

　　反应溶剂，从最初的1,4-dioxane，拓展到常用的十多种溶剂，结果依然是以1,4-dioxane作为反应溶剂最佳

　　3、金属前体筛选

　　确定了反应所用的手性配体和最佳溶剂后，作者进一步研究反应所用金属前体：

　　同样的，经过反应验证，该反应中，Ni(COD)2为最优的金属镍前体

　　4、还原剂筛选

　　接下来，对反应所用的还原剂进行测试：

　　终于，在该条件的检测中，作者发现TDAE为还原剂时，反应收率不仅从62%提高到78%，并且产物的对映体过量达到了98% ee，同时脱溴副产物3降低至7%

　　经过这样一系列条件研究，可谓是：成绩不负苦心人！

　　5、用量筛选

　　最后，反应物料的用量，也进行了试验：

　　通过仔细调控反应条件，发现：Ni(COD)2用量从20%降低为10%，CoPc用量从10%减少至5%，收率显著下降为17%，但是产物ee值略有提升，原料有35%未转化；随后，通过逐步提高反应温度，80摄氏度时，产率提高值87%。

　　经过这些条件控制试验，降低了催化剂用量，提高了目标化合产率并且保证了 优秀的对映体过量。

　　6、卤代物研究

　　作者还对碘代物进行了相应的反应研究：

　　在使用碘代芳基氧磷化合物时，发现NiBr2DME为金属镍前体，2当量TDAE，即可高产率地制备所需轴手性化合物，收率达到90%（97% ee）。

　　7、控制实验

　　为了证明反应所需的条件，作者还进行了控制试验研究：

　　该控制试验表明：金属Ni确实是反应必不可少的催化剂

　　接下来，还做了氘代反应研究：

　　该研究表明：反应后得到的脱卤副产物，主要来自于使用水淬灭反应时候生成。因此，在淬灭反应前，尽可能将原料转化为目标化合物，可以减少脱卤副产物。

　　最后，作者还有研究了添加MnI2对该反应的影响：

　　结果表明：该反应中加入MnI2，对期望反应产生了抑制作用。因此，该反应中不宜添加MnI2。

　　4、方法实用性

　　该方法，主要可以应用与轴手性双膦配体的制备合成：

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