【有机】Nat. Catal.:光引发的未活化烯烃的氧化亚胺化反应

催化剂技术 化工技术
CBG资讯    2021-01-27    395

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  邻氨基醇骨架普遍存在于天然产物、药物和优势配体中。它以往的合成方法通常需要多步的官能团转化以引入氨基和羟基。相比之下,烯烃的氨基羟基化是合成1-氨基-2-醇最直接有效的方法。然而,利用类似的策略区域选择性地制备2-氨基-1-醇骨架仍然充满挑战。近日,德国明斯特大学Frank Glorius教授课题组解决了上述难题,他们利用碳酸肟作为双官能化源,其经光敏剂引发N-O键均裂形成O-和N-中心自由基,接着与未活化的C-C双键区域选择性地加成,即可一步同时引入胺和醇官能团(Fig. 1C)。相关研究成果发表在Nat. Catal.上(DOI: 10.1038/s41929-020-00553-2)。

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  基于Cho和Glorius课题组利用羧酸肟酯作为碳和氮中心自由基源的报道(ACS Catal. 2019, 9, 10454; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3172),作者设想利用同样的策略能否有效地形成具有不同反应活性的N-和O-中心自由基。如果可行的话,那么O-中心自由基先经区域选择性加成,随后进行自由基-自由基偶联可直接得到2-氨基-1-醇骨架。

  该烯烃的氧化胺化策略的关键难点是找到一种简单实用的双官能化试剂,它能够在光敏剂作用下产生O-中心自由基和长寿命的N-中心自由基。所得的O-中心自由基优先与烯烃加成,才能确保反应的高区域选择性。基于以往的研究(Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3172),作者认为长寿命的亚胺基自由基可能是合适的选择。为验证上述猜想,作者首先以1-辛烯作为未活化烯烃,[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)](PF6)(3)为催化剂,考察了一系列二苯甲酮衍生的乙酸肟酯的反应活性。当使用碳酸烷基酯2g和2h时,并没有观察到脱羧副反应发生,并能以良好的收率得到所需的双官能化产物4(Fig. 2a)。接着作者对一系列的光催化剂进行了系统研究。产物收率与光催化剂的三重态能量直接相关,这与三线态-三线态能量转移(TTEnT)机制一致。受此启发,作者用噻吨酮5代替3作为廉价易得的有机光敏剂,只需将波长调节为405 nm,即可观察到类似的反应活性(Fig. 2c, entry 7)。

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  确定了最优条件后,作者首先探究了烯烃的适用范围(Fig. 3)。芳环上含有不同给电子基和吸电子基的苯乙烯衍生物可以顺利进行氧化亚胺化反应(6–16)。连有简单烷基链以及不同官能团的末端烯烃也以中等收率得到1,2-氨基醇化合物(4, 16–20)。此外,多种1,1-和1,2-二取代烯烃甚至大位阻的三取代烯烃也能以良好的收率得到相应的产物(21–38)。上述氧化亚胺化的区域选择性是由氧中心自由基与烯烃加成产生的自由基的稳定性决定的。

  随后,作者考察了其他双官能化试剂的普适性。连有不同侧链的碳酸酯(如苄基、环己基)都适用于该反应体系,以适中的收率得到官能化产物(39–43)。作者还将该氧话亚胺化方法拓展至复杂烯烃底物(44–48)的后期官能化,这进一步证明了该方法的实用性。

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  接着,作者进行一系列机理实验以深入了解反应机制。首先,对照反应表明光和光敏剂是形成产物的关键。紫外可见吸收光谱证实,在激发波长附近(λmax=405 nm,Fig. 5a),光催化剂噻吨酮5是反应混合物中唯一的光吸收物种。产物收率与光催化剂的三线态能量之间的直接相关性表明反应过程中涉及到三线态-三线态能量转移(Fig. 2c)。在TEMPO存在下,反应无法有效地产生6a,这也证明反应涉及自由基机制(Fig. 5c)。化合物2o经5-exo-trig自由基环化/加成反应形成了59,这表明氧自由基和亚胺自由基参与了反应(Fig. 5d)。基于上述实验结果,作者提出一个可能的机理(Fig. 5g)。激发态的光催化剂5*和碳酸肟经光引发的三线态-三线态能量转移形成中间体2h*。随后,其经N–O键的均裂产生烷氧羰基氧自由基和亚胺基自由基60和61。氧自由基60瞬间被烯烃捕获得到稳定的碳中心自由基62。最后,62与亚胺基自由基61经自由基-自由基交叉偶联得到所需的1,2-氧化亚胺化产物。

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  总结:作者发展了一种无金属参与的氧化亚胺化策略,烯烃与碳酸肟酯在光敏剂引发的能量转移作用下一步快速构建2-氨基-1-醇骨架。该方法反应条件温和、官能团耐受性高且产物适用范围广。

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