【有机】JACS:耶鲁大学Seth B. Herzon课题组完成Euonyminol的首次不对称全合成

生物技术 化工技术
CBG资讯    2021-01-22    331

图片.png

  “天堂之花”也被称为Khat(Catha edulis),被摄入后会产生愉悦、兴奋和满足感,经研究确定其刺激特性源于去甲伪麻黄碱。Khat提取物还具有抗增殖、抗微生物和抗氧化活性,但其代谢产物尚不清楚。在Khat分离物中,catdedulins E-4(1)和K-19(2)最为复杂(Figure 1),两种代谢物均含有衍生自cathic acid(绿色)和evoninicacid(1中蓝色部分)或eudolinic acid(2中蓝色部分)的二酯大环,并连接到高度氧化的反式十氢化萘母核上,而母核本身为倍半萜类代谢物euonyminol(3)。White课题组报道了(±)-3的合成方法。近日,美国耶鲁大学Seth B. Herzon课题组完成了euonyminol的不对称全合成,该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.0c12998)。

图片.png

  Euonyminol(3)的逆合成分析(Scheme 1):

  目标产物3可以由内酯4经其C8位C-H氧化构建,该内酯可以从环氧化物5通过甲酯裂解及生成的羧酸环氧开环衍生而来。环氧化合物5可以由酮醛6通过aldol-脱水/甲基锂加成/氧化得到。而酮醛6又可以由插烯7通过氧化裂解/Baeyer-Villiger氧化获得,后者可以由已知的香芹酮衍生物8通过C9-C10烯烃的分子内氧烷基化/TMS乙炔锂加成及后续C11-C12环氧开环得到。

图片.png

  (图片来源:J. Am. Chem. Soc.)

  甲酯16的合成(Scheme 2):

  首先,作者以(-)-香芹酮衍生物8为起始原料,其经Shi不对称环氧化得到非对映异构体9,再与TMS乙炔锂加成,所得产物直接用PPTS处理得到醚10。10的伯醇经MOM保护后进行烯丙基氧化,所得产物经还原得到伯醇12。DMAP催化下,将12与二乙烯酮加成,再经重氮转移(p-ABSA)产生α-重氮-β-酮酸酯13。在Cu(TBS)2存在下,α-重氮-β-酮酸酯13发生热分解生成碳酸亚乙烯酯7,为单一非对映异构体,该过程涉及[3+2]偶极加成,同时构建出C9位氧化态和C10位手性中心。将7进行氧化裂解得到α-酮内酯15,其经Baeyer-Villiger氧化和重氮甲烷处理产生甲酯16。

图片.png

  酮醛6的合成(Scheme 3):

  酯16经TMS裂解、马氏选择性炔烃水合以及Dess-Martin氧化得到醛17。在LaCl3存在下,将乙炔基溴化镁与17加成产生炔丙醇18,为单一非对映异构体,其C1位构型是通过衍生化为环状碳酸酯19而确定的(NOE)。通过Tf2O/DMAP处理炔丙醇18进行C1位构型翻转,得到环状烯醇醚21,为单一非对映异构体。然后通过烯醇醚水解、乙酸酯脱除和硅醚保护得到三环化合物22,将其炔烃经还原得到的烯烃进行臭氧氧化得到酮醛6。

图片.png

  17选择性转化为18的立体化学模型(Figure 2):假设底物优先在醛、甲基酮、甲酯和La之间形成三齿螯合物23,乙炔亲核试剂将从阻较小的α面进攻,得到产物18。由于顺式甲酯和酮取代基之间存在顺式戊烷相互作用(蓝色),因而不利于形成三齿螯合物24。

图片.png

  内酯4的合成(Scheme 4):

  将酮醛6暴露于新制备乙醇钠的乙醇溶液中,产生预期的分子内羟醛加成产物,其羟基经甲磺酰氯活化和消除得到α,β-不饱和酮26。26与甲基锂进行非对映选择性1,2-加成,得到醇27(9:1)。27经DMDO环氧化得到环氧化物5,为单一非对映异构体,再经甲酯亲核裂解、原位环氧开环以及邻位二醇保护得到内酯4,其构型经单晶X射线衍射得到确证。

图片.png

  (图片来源:J. Am. Chem. Soc.)

  Euonyminol(3)的合成(Scheme 5):

  将内酯4脱除硅醚保护基,再进行Dess-Martin选择性氧化、TBS保护得到酮28,其通过Pb(OAc)4氧化及后处理引入α-羟基形成α-羟基酮29。随后,利用AlMe3介导的α-酮醇重排得到异构体α-羟基酮30,其羰基经还原产生的邻二醇进行丙酮叉保护得到31,再经脱保护和内酯还原得到三醇32。最后,32脱除保护基得到euonyminol(3)。由于3的极性大且缺乏生色团,难以纯化。因此,对未纯化的样品进行全乙酰化处理得到纯净的euonyminol八乙酸酯(33),其光谱数据与天然和合成文献报道的数据一致。随后,脱除所有乙酰基得到3,但其天然产物的光谱数据尚未报道。White课题组报道了合成3的质子化学位移,但与作者的光谱数据不一致,该差异的原因尚不清楚,但3的极性可能使其化学位移对浓度和杂质敏感。按照White报道,作者用离子交换树脂洗脱样品后,NMR光谱数据不变。然而,White课题组未报道13C NMR数据或质子NMR谱图。此外,作者计算了3的13CNMR化学位移,发现其与实验值非常一致。

图片.png

  结语:

  Seth B. Herzon课题组完成了euonyminol(3)(即cathedulins高度氧化的倍半萜母核)的首次不对称全合成,该路线的关键步骤包括高度非对映选择性的分子内烯烃的氧烷基化、内酯化-环氧开环级联反应和后期非对映选择性α-酮醇重排。

  本文授权转载自微信公众号「CBG资讯」,未经许可谢绝二次转载,如需转载请联系C菌(微信号:chembeango101)

本文为专栏作者授权科易网发表,版权归原作者所有。文章系作者个人观点,不代表科易网立场,转载请联系原作者。如有任何疑问,请联系ky@1633.com。
热门观点