有机】Angew:非环状β-羟基酰胺的动力学拆分

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CBG资讯    2021-01-11    816

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  手性β-羟基羧酸/酰胺化合物在药物化学中是一类药效团。同时,这类结构也是手性1,3-二醇、1,3-氨基醇、β-羟基羧酸、β-氨基酸的合成前体。因此,化学家们发展许多不同的方法来合成这类化合物。然而,催化不对称合成构象灵活的β-羟基酰胺化合物仍旧具有很大挑战性。最近,印度科学培养协会(IACS)的Joyram Guin课题组利用N-杂环卡宾(NHC)实现了α-取代的β-羟基酰胺的动力学拆分过程,选择因子最高可达s>200。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.202015004)。

  N-杂环卡宾催化的氧化转移酰基化反应可以实现动力学拆分过程,因此也得到了广泛的关注(Scheme 1)。2011年,Studer和Yashima课题组报道了NHC催化的转移酰基化反应,实现了二级醇的动力学拆分过程,同时这一策略也可用于相对复杂的二级醇及轴手性苯酚化合物的动力学拆分过程。2013年,Zhao课题组也实现了NHC催化的三级醇的动力学拆分反应。紧接着,Yamada与Chi课题组也分别报道了环状及非环状邻二醇的动力学拆分过程。尽管有如此之多的报道,但是利用NHC实现一级醇的动力学拆分过程仍然是一项具有挑战性的反应。一般来说,一级醇更容易酰基化,背景反应难以避免,因此常常具有中等的选择性。另外,取代基距离羟基较远可能导致底物构象比较灵活,这也增加了立体选择的困难性。在本文中,作者设想2-羟甲基烷基酸可能是一类合适的底物,这类底物可通过分子间的氢键作用形成六元环构象,这可能有助于动力学拆分过程。

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  (来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

  首先,作者采用3a作为模板底物进行条件优化(Table1)。通过对反应温度、溶剂、醛基酰胺单元的结构、催化剂、碱(包括有机碱及无机碱)等反应条件的优化,作者确定了反应的最优条件为:1a为催化剂、DABCO为碱、双醌类化合物为氧化剂、THF为溶剂,底物于-30 ℃下反应,最终可以96:4的er值得到酰基化产物、95:5的er值回收得到未反应的底物,计算转化率为49%,s值为100。

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  确定最优反应条件后,作者随后对反应的底物范围进行了扩展(Table 2)。α-烷基、α-苄基、α-苯基取代的β-羟基酰胺均可以作为反应的底物,当α位为异丙基取代时,s值最高可达s>200。此外,烯烃、炔烃、卤素等官能团及三氮唑、呋喃、N-甲基吲哚等杂环均可以兼容反应条件。将反应扩大至0.9 g时,仍旧能以94.5:5.5的选择性得到酰基化产物,未反应的底物er值为95.5:4.5。

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  (来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

  随后,作者对反应产物进行了后续转化(Scheme 2),主要包括:1)合成β-内酰胺;2)转化为官能团化的四氢呋喃;3)合成恶嗪酮衍生物;4)合成氧杂环丁烷类化合物;5)合成手性单苄基1,3-二醇。

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  (来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

  最后作者通过控制实验及1H-NM对反应进行了机理研究,发现酰胺基团及三级胺的双环结构对于反应具有重大的影响。此外,DABCO与底物的羟基具有氢键作用,导致底物以六元环构象存在,这对于反应的手性拆分过程至关重要。、

  小结:Joyram Guin课题组实现了NHC催化的β-羟基酰胺化合物的动力学拆分过程,s值最高可达s>200。其中,底物的六元环过渡态对于反应的手性拆分过程至关重要。


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