【有机】Naoto Chatani课题组:镍催化芳香酰胺与炔的环化反应实现异喹啉酮的合成

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CBG资讯    2021-01-11    114

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  在偶联反应的发展以及生物质利用中,研究利用过渡金属络合物实现C(aryl)-O键的断裂具有重要的意义。近些年,有机化学家发展出利用酚衍生物作为亲电试剂来代替芳基卤作为偶联部分以实现各种偶联反应,这些反应的优势在于起始原料简单易得并且能避免反应中生成含卤废物。在这些反应中,最常用的催化剂就是镍络合物。一般来讲,利用镍络合物实现惰性的C(aryl)-O键断裂需要较高的温度,并且需要使用强给电子配体(三芳基膦或NHC类配体),这使得官能团的兼容性有所降低。虽然目前以C(aryl)-O键活化作为关键步骤的合成转化已经得到了广泛的研究,但是大多数的反应都仅限于偶联反应。在这个背景下,C(aryl)-O键活化仍然是一个有待开发的领域。最近,Naoto Chatani课题组报道了在较低温度下(40–100 ℃),在不使用配体的情况下实现镍催化的芳香二级酰胺和炔的C–F/N–H环化过程。实现此反应的关键是碱的使用,从而夺取芳基酰胺的质子形成一个amidate物种,此物种可以与Ni(0)络合物反应得到高活性的镍络合物从而实现反应。此类方法能否可以应用到活化其它惰性化学键中实现环化过程?这具有很大的挑战性和重要意义。

  最近,日本大阪大学Naoto Chatani课题组通过芳香酰胺与炔的C–O/N–H环化反应实现了多种异喹啉酮的高效合成。值得注意的是,该反应还可以通过对C–S和C–CN键的活化实现C–S/N–H和C–CN/N–H的环化过程。相关成果发表在Chem. Sci.(DOI: 10.1039/d0sc06056a)上(Scheme 1)。

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  最初,作者以芳基酰胺1a作为模板底物与二苯基乙炔2a作为起始原料,在Ni(cod)2催化下对反应条件进行优化。经过一系列条件筛选,得到的最优条件为:Ni(cod)2(10.0 mol%)作为催化剂,LiOtBu(1.0 equiv)做碱,以DMSO为溶剂,底物在40 ℃下反应2小时,以当量的核磁产率得到异喹啉酮类化合物3aa(Table 1)。

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  在确立了最优条件后,作者对芳基酰胺1的底物范围进行探索(Scheme 2)。实验表明,N原子上连接吸电子基时会降低反应产率。一系列取代基,如:甲氧基、三氟甲基、氟、氰基、二乙氨基以及醛基等都可以很好地兼容此反应。当底物上连接吸电子基时,需要更高的反应温度以及更长的反应时间才能实现转化,说明C-O键的断裂并不是此反应的决速步骤。

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  作者随后对内炔2的底物范围进行探索(Scheme 3)。当炔上连有供电子基团时,可以以较好的产率得到产物(3ab)。当炔上连有吸电子基团时,需要更高的温度或者更长的反应时间才可以实现转化(3ac, 3ad)。值得注意的是,含杂环的内炔、二烷基炔以及不对称的炔都可以实现此转化(3ae-3ag)。

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  接下来,作者对氨基甲酸酯类底物5进行探索,在相同的反应条件下,得到了产物,并伴随着副产物6aa的生成。经过对反应条件进行简单的改变,使用5c作为底物,甲苯作为溶剂,在100 ℃下,反应可以得到较高的产率。一系列R,R’取代基都可以兼容此体系,并且当R和R’均为异丙基的时候,产率可以达到98%,完全抑制了副产物6aa的生成(Table 2)。

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  随后,作者利用氨基甲酸酯类化合物作为底物,对反应的底物适应性进行探索,分别得到多种异喹啉酮类化合物3aa-3af(Scheme 4)。

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  此外,作者还对反应机理进行了初步的探讨(Scheme 5)。值得注意的是,作者利用氘代的底物1a-d进行反应时,在底物和产物中均未发现氢氘交换现象,这表明反应过程中仅仅发生了C-O键活化过程而并没有发生C-H键活化过程。

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  最后,作者提出了可能的反应机理(Scheme 6)。首先,在碱的作用下,1a转化为中间体A;随后中间体A与零价镍反应生成中间体B或C;接着发生C-O键氧化加成形成五元环镍中间体D和LiOPh;随后炔烃插入碳镍键和还原消除得到产物3aa,并再生零价镍物种。作者认为4a的形成经历了分子内SNAr类型的反应。此外,作者在反应中利用催化量LiOPh也可以实现此转化,证明上述机理中提出的涉及LiOPh的生成(Scheme 7)。

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  为了检测此反应是否可以实现更强化学键的活化,作者对含有C-S键以及C-CN的底物分别进行尝试。令人高兴的是,上述两者都可以实现活化并得到相应的产物(Scheme 8)。

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  总结

  日本大阪大学Naoto Chatani教授课题组利用镍催化分别实现了芳香酰胺与炔的C–O/N–H以及C–S/N–H和C–CN/N–H的环化反应,从而实现多种异喹啉酮的高效合成。此反应可以在不使用配体的条件下,在相对低的温度下进行,并能够兼容多种重要的官能团。

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