宋秋玲教授课题组Cell 子刊:“一氰二硼”无过渡金属催化二芳基甲胺的高效合成策略

化工技术 生物技术
CBG资讯    2021-01-06    725

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  二芳基甲胺作为一种结构基序,广泛存在于生物活性分子、药物、候选药物和配体中,而且二芳基甲基的引入能显著改善母体化合物的生物活性(图1A)。因此,发展高效的二芳基甲胺合成方法已成为有机合成研究的热点。其中,羰基还原胺化、亚胺的亲核取代和亲核加成、过渡金属催化转移氢化和交叉偶联反应得到了广泛的研究,但这些反应模式具有反应活性低、需要多步合成或强亲核性的有机金属试剂的使用等局限性,大大降低了反应效率,限制了底物范围(图1B)。因此,在无过渡金属条件下,简单高效地构建二芳基甲胺是迫切需要的。异氰化物是一种功能强大的有机试剂,广泛应用于多组分反应(MCRs)和过渡金属催化(或介导)的插入反应以合成含氮化合物。然而,人们对异氰化物在过渡金属的介导下,通过双插入反应生成氨基甲基金属配合物并进一步水解生成仲胺的研究较少(图1C)。

  宋秋玲教授课题组一直致力于有机硼化学的研究,在有机硼化学领域取得了一系列研究进展(如Nat. Commun., 2021, 12, DOI: 10.1038/s41467-020-20727-7; Chem., 2020, 6, 2347-2363; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3294-3299; Chem. Commun., 2020, 56, 6469-6479(feature article); Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 13421-13426; Nature Commun., 2019, 10, 5709)。近日,该课题组结合异氰和有机硼化合物参与的1,2-迁移反应(图1D),报道了异氰化物与芳基硼酸在无过渡金属条件下的双插入偶联反应,简单高效地合成了高实用价值的二芳基甲胺类化合物(图1E)。

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  图1 无过渡金属催化二芳基甲胺的合成

  (来源:Cell Rep. Phys. Sci.)

  作者通过一系列条件优化,确定最优条件后,对底物的兼容性进行了考察(图2)。这种新颖的偶联反应模式具有广泛的底物范围,不仅适用于芳基异氰,而且对于一级、二级、三级烷基异氰也能很好地兼容。该反应更大的一个亮点是可以发生分子内的连续1,2-迁移插入反应,实现重要药物结构芴骨架的构建。同时,为了说明该反应的实用性,作者也将其应用于生物活性化合物和药物分子的后修饰,以及配体的合成(图3)。

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  图2 底物范围

  (来源:Cell Rep. Phys. Sci.)

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  图3 合成应用

  (来源:Cell Rep. Phys. Sci.)

  随后作者对反应机理进行了研究,提出了三种可能的机理A、B、C(图4),并通过控制实验排除了第二种反应模式B(图5)为了更加清楚的阐明该反应的机理,与余沛源教授课题组合作对可能机理进行了详细的DFT理论计算,计算结果排除了反应模式A,并确定了反应模式C是最有可能的机理。其基本过程是芳基硼酸2脱水得到芳基硼酸酐74,然后与异氰化物1发生第一次1,2 -芳基迁移得到亚胺硼酸酐76。中间体76被碱活化得到四配位的“硼酸盐”配合物77,然后进行连续的1,3 -芳基迁移、1,2 -芳基迁移得到79,最后79原位水解脱硼得到最终目标产物3。

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  图 4 反应机理

  (来源:Cell Rep. Phys. Sci.)

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  图5 控制实验

  (来源:Cell Rep. Phys. Sci.)

  综上所述,作者开发了一种芳基硼酸与异氰化物在无过渡金属存在下的双插入偶联反应,高效合成了二芳基甲胺类化合物,该反应具有广泛的底物范围和良好的官能团耐受性。DFT计算结果揭示了硼酸酐在该转化过程中的重要作用,并为该反应提供了合理的反应机理。生物活性或药物分子后修饰和配体合成证明了该反应的实用性。

  该研究成果以“Transition-Metal-free Double-Insertive Coupling of Isocyanides with Arylboronic Acids Enabled Diarylmethanamines”为题于近期发表在Cell Rep. Phys. Sci.(Cell Rep. Phys. Sci., 2020, 1, 100268)上,论文通讯作者为福州大学宋秋玲教授以及南方科技大学余沛源教授,第一作者为福州大学杨凯博士,硕士研究生李汪洋、邱坚等做了重要贡献。

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