【人物与科研】赣南师范大学罗海清课题组:铑(III)催化下非环烯酰胺与芳基硅烷的直接C–H芳基化反应

化工技术 有机物合成技术
CBG资讯    2021-01-05    843

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  导读

  烯酰胺的β-C(sp2)?H芳基化反应近年来取得了重要进展,但文献报道的方法也存在一定的局限或挑战:大多数的研究方法都仅限于环状烯酰胺底物,以非环状烯酰胺为底物的方法仅有一例,但是芳基来源上需要过量的简单芳烃为溶剂,极大地限制了该转化的合成应用范畴。近日,赣南师范大学的罗海清课题组利用环境友好的芳基硅烷为芳基源,发展了一例铑催化下非环烯酰胺的β-C(sp2)?H芳基化反应。相关成果在线发表于Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03578)。

  罗海清教授课题组简介

  课题组成立于2012年,现有研究人员6名,包括教授1名和硕士研究生5名。目前主要致力于有机合成方法学研究,研究范畴包括有机硅试剂的制备与过渡金属催化下有机硅试剂参与的偶联反应研究、含氟有机化合物的合成等。

  罗海清教授简介

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  罗海清,教授,硕士生导师。2000年和2003年本科和硕士分别毕业于兰州大学,2012年于新加坡南洋理工大学获博士学位,随后2012-2013年、2014-2015年在中国科学技术大学、北京大学以助研和访学学者身份进行进修。作为主持人承担国家自然科学基金地区项目2项,教育部留学回国人员科研启动基金1项,江西省自然科学基金1项,江西省教育厅项目2项。曾受邀担任Chemical Science, Organic Letters和Journal of Organic Chemistry等有机化学领域多个知名期刊的审稿人。

  前沿科研成果

  铑(III)催化下非环烯酰胺与芳基硅烷的直接C–H芳基化反应

  烯酰胺及其衍生物是一类重要的化学物质,它们具有显著的化学稳定性,烯酰胺的官能团化是合成有价值的手性胺衍生物和天然产物的重要途径。烯酰胺类化合物也可以通过不同的合成转化来加速构建具有生物活性的药物分子,且在分子材料领域也有重要应用,所以烯酰胺的官能团化是一类重要的化学反应。但是,非环状烯酰胺的β-C(sp2)?H芳基化反应鲜有报道,因此,开发一种更有效、更实用的非环状烯酰胺的C(sp2)?H芳基化反应方法非常必要。同时,有机硅试剂作为一种重要的金属试剂,因其具有易储存、易操作、低毒等优点引起广泛关注,近年来,过渡金属催化下芳基硅试剂参与的偶联反应也得到快速发展。作为课题组前期发展的过渡金属催化下芳基硅试剂的偶联反应成果(RSC Adv. 2016, 6, 39292-39295; Chem. Commun. 2017, 53, 956-958; RSC Adv. 2019, 9, 18191-18195; Asian J. Org. Chem. 2020, 9, 2083-2086; 综述:Chin. J. Org. Chem. 2015, 35, 802-812)的进一步探究,本文以铑(Ⅲ)作为催化剂,实现了非环状烯酰胺与芳基硅烷的高立体选择性β-C(sp2)?H芳基化反应(图1),反应产物为单一的Z式构型。

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  图1.铑(III)催化下非环烯酰胺高选择性的β-C(sp2)?H芳基化反应

  (图片来源:Org. Lett.)

  首先,作者以N-苄基-N-(1-苯基乙烯基)乙酰胺和苯基三乙氧基硅烷作为底物对反应条件进行了优化,反应在最优条件下以92%的收率得到了单一的目标产物。接着,作者用X射线晶体分析明确证实了该产物是Z构型,并且产物的1H和13C核磁共振(NMR)数据与文献报道一致。为了考察该种合成方法的底物适用范围,作者探究了一系列含不同连接基团的烯酰胺底物(图2)。作者首先对底物中含有供电子基团如甲基、甲氧基等进行考察,发现这些底物均能顺利反应且得到良好的产率。接着,作者也探究了含多取代基团的底物,发现其具有良好的官能团兼容性。值得一提的是,该反应对卤素取代基表现出良好的耐受性。实验结果还表明:含有吸电子基团和供电子基团的一系列非环状烯酰胺底物,都可以与此反应体系良好地兼容。此外,从含有邻位、间位和对位的甲氧基或溴取代基的产物产率可以知道,位阻效应对该反应的影响较小。随后,N原子上有不同取代基的底物也被用来测试反应。结果表明,当使用其他N-苄基和N-甲基取代烯酰胺时,反应都能以很高的产率获得目标产物。此外,丙酰基官能团取代乙酰基时,反应也能以86%的产率得到目标产物。

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  图2. 非环烯酰胺的底物普适性考察

  (图片来源:Org. Lett.)

  为了进一步评估底物的范围,作者利用芳环上具有不同取代基的各种芳基硅烷进行反应(图3)。从图中可看出,烯酰胺的直接芳基化反应表现出优异的官能团耐受性,对于芳基硅烷芳环上的不同取代基如烷基、烷氧基、氟、氯、三氟甲基和芳基等富电子基团或缺电子基团都展示了优异的官能团耐受性。同时,具有邻位、间位和对位甲基取代基的三乙氧基芳基硅烷都能以非常高的产率得到预期产物,这表明空间位阻对反应的影响并不明显。最后,作者考察了含有噻吩基和吡啶基结构的杂芳基硅烷,但只有前者表现出较好的反应活性。

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  图3.芳基硅试剂的底物普适性考察

  (图片来源:Org. Lett.)

  为了证明该合成方法的实用性,作者进行了一个克级反应(图4)。结果表明,在不影响反应效率的情况下,反应采用1 mol%的Rh催化剂也可以顺利进行且得到高产率的目标产物。此外,作者还成功地进行了Pd/C催化的烯酰胺3a加氢反应,以88%的收率得到了所需的还原产物5。同时,作者还发现芳基化产物3a可经过Suzuki偶联反应进一步C?H芳基化,以61%的产率获得四取代烯烃的目标产物6。

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  图4. 克级反应和3a的转化反应

  (图片来源:Org. Lett.)

  为了更好地了解相关反应机理,作者探究了两种不同类型的烯酰胺1f和1i的分子间竞争反应(图5),结果显示它们的产物之比为3f/3i = 1.2,表明缺电子的烯酰胺比富电子的烯酰胺具有更高的反应活性。同时,作者还研究了该反应的动力学同位素效应(KIE),该反应的KIE值为1.25,表明C?H键断裂不是该反应的决速步骤。

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  图5. 机理探究实验

  (图片来源:Org. Lett.)

  最后,基于以上控制实验结果和以往文献的报道,作者提出了一个可能的实验机理(图6)。如图6所示,首先通过C(sp2)?H键活化,烯酰胺1a与Cp*Rh(III)络合物环化形成六元环中间体A,接着氟离子对C-Si键进行活化从而促进转金属化反应,形成Cp*Rh(III)-芳基中间体B,B进一步通过还原消除得到芳基化产物3a。最后,通过Cu(II)盐对Cp*Rh(I)重新氧化成Cp*Rh(III)完成了整个催化循环。

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  图6. 可能的反应机理

  (图片来源:Org. Lett.)

  总结:作者开发了一种 [Cp*RhCl2]2催化下活化非环状烯酰胺的C(sp2)?H键直接芳基化反应。该方法具高效、高立体选择性、广泛的底物范围、良好的官能团耐受性和利用环境友好的芳基硅烷等特点。该研究为合成各种芳基化的非环状烯酰胺衍生物提供了一种高效、实用的途径。

  这一成果近期发表在Org. Lett.上(DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03578),第一作者为二年级硕士研究生李小兰。上述工作得到国家自然科学基金(21762002)、江西省自然科学基金(20192BAB213007)和江苏省自然科学基金(BK20181066)资助。

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