持续释放抗PD-1抗体和白血病相关抗原肽的白血病精准治疗性疫苗

疫苗技术 医药技术
钱晓鹤    2021-01-05    1010

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  中科院过程工程研究所马光辉研究员和魏炜研究员团队与南方医科大学李玉华教授团队联合利用自愈合微球共载白血病抗原肽及PD-1抗体,制备了新型白血病疫苗,为白血病的精准免疫治疗带来了新思路。首先基于临床白血病样本高表达EPS8抗原和PD-L1的新发现,他们设计了HLA-A*0201高亲和力的抗原肽,用于与PD-1抗体(免疫检查点抑制剂)的联合使用。在此基础上,利用自愈合大孔微球构建了疫苗递送新剂型,其新颖的“后包埋”策略实现了抗原肽和抗体的高效装载,并充分保护了二者的活性。疫苗接种后,微球的缓慢降解不仅形成了有利于抗原提呈细胞募集、细胞因子分泌和抗原交叉提呈的局部免疫微环境,而且促进了PD-1抗体向淋巴结的富集。通过上述机制的协同作用,可以实现长效的免疫应答,一次注射即可显著抑制白血病病情进展,并且在多种白血病动物模型(包括病人来源白血病异种移植模型)上取得了优于商品化剂型的疗效。

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  图1. 急性白血病中EPS8抗原和PD-1/PD-L1的高表达。

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图2. 自愈微球的制备与表征。

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  图3. 在注射部位通过持续抗原释放和APCs招募的协调作用促进APCs反应增强。

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  图4.T细胞在淋巴结中的调节和增殖。a)免疫接种后淋巴结PD-1抗原荧光强度的定量。b)不同治疗方法注射后第7天淋巴结的代表性荧光图像。c)不同剂型免疫接种后7天,CD8+T细胞中PD-1+细胞数百分比和CD4+T细胞中Treg细胞数(CD25+Foxp3+)。d) 第7天典型细胞因子分泌的热图。e)免疫接种后第7天淋巴结组织切片的代表性荧光图像。f)不同剂型接种后CD8+T细胞的总百分比。g)CD8+T细胞在不同时间点表面CD69的表达。

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  图5. CTLs反应对白血病细胞的杀伤作用。a)酶联免疫斑点法测定不同组脾细胞间IFN-γ的表达及定量。b)流式分析CD8+ T细胞表达TNF-α和IFN-γ的百分比。c)免疫小鼠脾脏CTLs的细胞毒性活性。d)脾细胞CFSE增殖检测。e)与Nalm6/Eps8+细胞共培养的淋巴细胞产生CD107a脱粒和颗粒酶B的百分数。

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  图6. 在人源化Nalm6/eps8+/PD-L1+异种移植模型中体内抗白血病作用。a)白血病动物模型设计方案及代表性白血病老鼠图像。b)生物荧光成像定量肿瘤负荷。c)接受不同疫苗配方的小鼠脾脏形态和重量。d)老鼠体重变化。e)外周血、脾脏和骨髓中评估白血病细胞数百分比。f)白血病老鼠生存期。

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  图7.人源化Molm-13/0201+/PD-L1+异种移植模型中抗白血病作用。a)白血病动物模型设计方案及代表性白血病老鼠图像。b)生物荧光成像定量肿瘤负荷。c)接受不同疫苗配方的小鼠脾脏形态和重量。d)老鼠体重变化。e)外周血、脾脏和骨髓中评估白血病细胞数百分比。f)白血病老鼠生存期。

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  图8.在病人来源的异种移植小鼠模型中的抗白血病作用。a, l)使用来自Eps8、WT1和PD-L1高表达的ALL原代样本,建立病人来源白血病异种移植小鼠模型来评估体内抗白血病活性和抗原组合效应的设计方案示意图。b, g, m)脾脏照片。c, h, n)革兰氏染色骨髓细胞。e, j, p)不同器官中白血病细胞数的百分比。f, k, q)不同治疗组的人源化白血病小鼠的总生存期。

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