【有机】Ryan A. Altman和Paul Ha-Yeon Cheong利用Pd/Cu共催化体系实现偕二氟烯烃的芳基化反应

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CBG资讯    2020-12-28    167

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  由于氟原子具有较小的原子半径和较大的电负性,将氟原子引入到生物活性分子的特定位置可以有效地改善其物理化学性质以及药代动力学和药效动力学性质,进而可以有效地促进药物发现过程。例如,将苄位的亚甲基(CH2)替换成CF2可以有效地改善药物分子的代谢性质。因此,发展将氟原子直接引入到特定位置的方法具有重要意义,可以为获得具有治疗效果的下一代药物提供新的合成途径。

  近些年,发展多样化的反应以实现含氟类药物分子的合成成为有机合成化学家研究的热点。其中一个重要的策略就是对各种含氟合成子进行探索。例如,偕二氟烯烃是一类易于合成且具有重要价值的合成子,其可以进行进一步的转化而实现多种含氟结构的构建。相对于非氟代烯烃,偕二氟烯烃展现出特殊的反应活性:(1)反应更易于发生在贫电子的氟原子所连接的碳原子上,得到α-官能团化产物(Scheme 1);(2)阴离子中间体可以通过β-F消除实现单脱氟产物的构建(Scheme 1A);(3)有机金属中间体也可以通过β-F消除实现降解(Scheme 1B)。值得注意的是,在过渡金属催化的偕二氟烯烃的合成转化中,可以避免β-F消除过程的反应例子相当稀少,这需要其它的反应策略来避免β-F消除过程从而得到含有二氟烷基类结构的化合物(Scheme 1C)。

  最近,美国俄勒冈州立大学的Paul Ha-Yeon Cheong教授和普渡大学的Ryan A。 Altman副教授联合报道通过Pd/Cu共催化体系,利用芳基磺酰氯作为芳基化试剂,实现偕二氟烯烃的芳基化反应(Chem。 Sci。, DOI: 10。1039/d0sc05192f)。该反应经历了一个β,β-二氟钯中间体,其作为一个低能量的反应路径可以有效地避免β-F消除过程,从而得到二氟取代的产物(Scheme 1C)。论文第一作者为天津理工大学的袁克东副研究员。

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  (图片来源:Chem。 Sci。)

  作者首先以偕二氟烯烃1a和对甲基苯磺酰氯2a作为模板底物对反应进行探索。经过一些列条件筛选,最优条件为:使用5 mol% Pd(OAc)2为催化剂,10 mol% SIPr·Cl为配体,在CuCl/Li2CO3存在下,以1,4-二氧六环为溶剂,回流反应24小时后以78%的产率得到产物3aa(Table 1)。值得注意的是,在条件筛选的过程中,产物3aa并没有降解成单氟烯烃,甚至在120 ℃的高温下也没有发现降解产物。

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  (图片来源:Chem。 Sci。)

  随后,作者对芳基磺酰氯的底物范围进行探索(Table 2)。数据表明,一系列芳基磺酰氯都可以很好地兼容此反应。各种不同的官能团包括卤素、氰基、硝基、酯基、胺基、醚、硫醚以及杂环取代基都能在此体系下兼容。值得注意的是,利用此反应条件进行5 mmol规模的反应时产率并没有降低,证明此反应是可以进行放大量操作的。

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  (图片来源:Chem。 Sci。)

  接下来,作者对一系列偕二氟烯烃的底物适应性进行探索(Table 3)。通常来讲,各种偕二氟烯烃都可以很好地兼容此反应过程。值得注意的是,胆固醇衍生物1o也可以利用此反应实现转化,以61%的产率得到相应的产物3oa,为非对映异构体混合物(3。6:1)。此外,产物3oa的结构也通过单晶衍射得到证实。

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  (图片来源:Chem。 Sci。)

  最后作者结合控制实验以及文献报道提出了反应可能的机理(Fig。 1)。首先二价钯与偕二氟烯烃配位,接着磺酰氯在钯、CuCl和Li2CO3的共同作用下产生芳基自由基,并与二价钯结合产生三价钯中间体。三价钯中间体经历随后的β-H消除得到烯烃配位的PdIII-H物种。最后PdIII-H物种经历迁移插入和β-H消除过程的到二氟取代的产物。此外,作者通过DFT计算来验证反应的催化循环过程,并证实反应中β-H消除过程要优先于β-F消除过程发生(Fig。 2)。

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  (图片来源:Chem。 Sci。)

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  (图片来源:Chem。 Sci。)

  总结:

  俄勒冈州立大学的Paul Ha-Yeon Cheong和普渡大学的Ryan A。 Altman联合报道在Pd/Cu共催化下,利用芳基磺酰氯实现偕二氟烯烃的芳基化反应。该反应可以兼容多种官能团,并得到一系列苄位偕二甲基化的产物。反应中钯起到两个关键作用:(1)促进了具有挑战性的C-C键的形成;(2)通过优先发生β-H消除过程来抑制β-F消除过程的发生从而实现双氟化产物的合成。

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