【有机】Angew:铁-菲罗啉催化的活化与非活化C(sp3)-H键的胺化反应

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CBG资讯    2020-12-24    844

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  近年来,C-H键官能化已经取得了很大的进展,但是大多数报道的方法都需要活化的C-H键(如π体系或杂原子的邻位),以解决脂肪族C-H键反应活性低的难题。此外,大多数报道的方法依赖于使用贵金属,如Rh、Pd、Ir和Ru催化剂。从经济环境等方面考虑,含量丰富的铁作为一种无毒金属具有更高的应用价值。然而,铁通常需要与复杂的配体联合使用,这导致其催化优势降低。因此,尽管化学家们在直接的C-H键官能化领域取得了巨大进展,但发展实用、可持续的脂肪族非活化的C(sp3)-H键官能化仍然充满挑战(Figure 1a)。

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  (图片来源:Angew。 Chem。 Int。 Ed。)

  近日,德国马尔堡大学Eric Meggers教授报道了在温和的条件下,廉价的铁盐催化未活化的脂肪族C(sp3)-H键的关环C-H胺化反应,以制备2-咪唑啉酮衍生物(Figure 1b)。该胺化方法同样适用于C(sp2)-H键。相关研究成果发表在Angew。 Chem。 Int。 Ed。上(DOI: 10。1002/anie。202013687)。

  作者首先以N-苯甲酰氧基脲1a为模型底物(Meggers课题组前期使用Ru催化体系实现了该反应的不对称版本,相关成果发表在Chem 2020, 6, 2024),考察了铁盐催化1a进行关环C-H胺化反应以制备环状脲2的可行性(Table 1)。令人高兴的是,几种常见的铁盐可以促使反应顺利生成所需的2-咪唑啉酮2,且FeCl2·4H2O效果最好(entries 1-3)。随后,作者对配体、碱、溶剂等条件进行筛选,确定最佳条件为:以FeCl2·4H2O为催化剂、1,10-菲罗啉(phen)为配体、碳酸钠作碱,底物1在MeCN中于50 ℃下反应,以99%的收率得到目标关环产物2(entry 9)。值得一提的是,该反应对空气不敏感,在敞口烧瓶中进行反应收率也没有下降(entry 10)。

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  (图片来源:Angew。 Chem。 Int。 Ed。)

  在最佳反应条加下,作者接着考察了多种N-苯甲酰氧基脲的适用范围(Figure 2a)。苄基C(sp3)-H键的胺化反应耐受多种氮和苯环上的取代基,并以良好至优异的收率得到环状脲2-23。

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  (图片来源:Angew。 Chem。 Int。 Ed。)

  接下来,作者考察了更具难度的未活化的C(sp3)-H键(Figure 2b)。脂肪族二级和三级C(sp3)-H键的胺化反应可以36%-95%的收率顺利得到目标产物32-42。当存在多个C-H键时,反应将得到胺化产物的混合物44-49(Figure 2c)。

  最后,基于机理研究结果,作者推测了一个合理的催化循环(Figure 3)。活性催化剂Fe(II)首先与N-苯甲酰氧基脲配位,配合物的NH在碱诱导下发生脱质子化,随后脱除苯甲酸根离去基团形成中间体铁氮宾I。三线态的铁氮宾化合物经1,5-氢原子转移(HAT)生成自由基中间体II,其随后迅速被捕获,构建新的C-N键以得到中间体III。最后,经产物释放和铁催化剂再生以进行新的催化循环。

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  (图片来源:Angew。 Chem。 Int。 Ed。)

  总结:作者发展了二氯化铁与1,10-菲罗啉共同催化的N-苯甲酰氧基脲的关环C-H胺化反应,以较高的收率得到一系列2-咪唑啉酮。该方法具有以下特点:(1)催化剂简单易得,且无需复杂的有机配体;(2)反应条件温和且对湿气不敏感;(3)底物普适性广,该C-H胺化反应适用于苄基、烯丙基、炔丙基以及未活化的脂肪族C(sp3)-H键,并且同样适用于C(sp2)-H键。

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