【有机】Angew:利用迁移的芳基自由基实现酰胺α-C(sp3)‒H的官能化

化学化工技术 合成化学技术
CBG资讯    2020-12-21    989

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  近30年来,C-H官能化在合成中备受关注。而直接官能化是一种非常有价值的策略,许多过渡金属催化的C(sp2)-H直接官能化策略已经被开发出来。然而,过渡金属催化的C(sp3)-H键的远程芳基化反应相对较少。近年来,1,n-HAT过程诱导的芳基自由基迁移反应已成为实现C(sp3)-H区域选择性芳基化的有力工具。例如,德国明斯特大学Armido Studer课题组利用2-碘代磺酰基氯化物作为自由迁移芳基化(radical translocatingarylating, RTA)基团。实现了醇的远程C(sp3)-H芳基化(Scheme 1a)。Nevado课题组使用丙烯酰胺作为自由基受体,其经共轭自由基加成及随后的1,4-芳基迁移反应加成在α-酰胺自由基上,形成α-芳基取代基(Scheme 1b)。张兆国和万均课题组以类似的方案,实现了光催化条件下α-卤代酰胺的还原生成相应的α-酰胺自由基,参与芳基迁移反应(Scheme 1b)。值得注意的是,这两种策略都依赖于α-预官能化酰胺衍生物。2018年,Clayden课题组使用阴离子1,4-芳基迁移策略进行氨基酸衍生物的立体选择性α-C(sp3)-H芳基化(Scheme 1c)。

  近日,Armido Studer课题组使用基于N-烷基-邻碘代芳基磺酰胺的自由迁移芳基化基团实现了酰胺的α-C(sp3)-H的芳基化反应,其成果发表在Angew。 Chem。 Int。 Ed。上(DOI: 10。1002/anie。202013275)。

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  (图片来源:Angew。 Chem。 Int。 Ed。)

  作者首先以N-烷基-邻碘代芳基磺酰胺化合物1a为模型底物对反应条件进行探索(Table 1)。1a与偶氮二异丁腈(AIBN,0。3当量)和Bu3SnH(1。2当量)在苯中反应6小时,没有检测到芳基化产物2a,而是以38%的产率分离出吲哚酮3a。令人高兴的是,在乙腈溶液中,室温下使用两个蓝光LED照射(456 nm和467 nm),以fac-Ir(ppy)3作为催化剂(1 mol%),Cs2CO3(3。0当量)作为添加剂,底物反应 16小时后,以73%的产率得到所需的α-苯基化酰胺2a,并且未鉴定出吲哚酮3a。降低Cs2CO3的量,产率会下降;在不添加Cs2CO3的情况下,反应不发生。蓝光和铱催化剂都是成功转化的必要条件。将光源切换为CFL灯会显著降低产量。此外,碳酸盐的反离子性质对反应结果至关重要,因为使用Na2CO3和K2CO3导致2a的产率降低。然而,无催化剂情况下α-芳基化也是可行的,用紫外光(254 nm)照射乙腈中的1a溶液,反应以82%的产率分离得到目标产物2a。

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  (图片来源:Angew。 Chem。 Int。 Ed。)

  接下来,作者采用两种不同的方法,研究了该反应的底物范围。作者首先研究了N-取代基对反应结果的影响(Scheme 2)。含仲N-烷基的磺酰胺化合物1a-c在较温和的Ir催化条件下,以良好的产率生成相应的α-苯基化酰胺2a-c(Method A)。在没有催化剂和添加剂的情况下,通过简单的紫外光照射也可以获得良好的产率(Method B)。磺酰胺1a转化为酰胺2a在克级规模上也是可行的。Method A和Method B分别在不同的底物上的效果不同(2d-2f)。未经取代的磺胺1g在 Method A或B条件下都不反应,Weinreb型底物1h也不反应。

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  (图片来源:Angew。 Chem。 Int。 Ed。)

  为了研究迁移芳基部分对反应效率的影响,作者制备了各种N-异丙基磺酰胺1i-s,选择Method A进行试验(Scheme 3)。结果表明,含有供电子(甲基和甲氧基)和吸电子(氯和三氟甲基)的间单取代苯基和对单取代苯基参与了转化,产物2i-m的分离产率为48-79%。含双取代苯基的芳基磺酰胺1n-p可成功转化为相应的α-芳基酰胺2n-p(62-72%),并可得到α-萘基取代酰胺2q(73%)和2r(68%)。抗恶心剂Netupitant? 2s(56%)的酰胺核心骨架也可以以此方案合成。然而,2-吡啶基衍生物2t和噻吩基酰胺2u仅生成微量的产物。对酰亚胺底物1v未观察到靶向迁移产物,而是通过1,6-HAT以76%的产率形成N,S-杂环2'v。

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  (图片来源:Angew。 Chem。 Int。 Ed。)

  接下来,作者使用Method A研究了1型酰胺中α-取代基对反应的影响(Scheme 4)。从母体α-二甲基衍生物1a切换到α-甲基-α-丙基同系物1w不影响产率,分离出2w的产率为81%。对于空间位阻更大的α-异丙基-α-甲基酰胺1x,产率保持良好(2x,72%),并且环状酰胺1y也获得了类似的结果。作者还以α-芳基-α-甲基酰胺1z-1ad为底物合成了α-二芳基酰胺,所有反应都可进行,尽管产率稍低。该方法也可以容忍α-甲氧基取代基,并成功制备了2ae(63%)。

  对于α-单取代酰胺的α-芳基化,酰胺1ag的α-苯基化产物2ag的分离产率高达93%,而α-苯氧基衍生物2af的产率较低。由于α-位置的立体效应起作用,α-未取代酰胺1ah的产率最高,可达95%。空间高度受阻的1ai只得到微量的产物。

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  (图片来源:Angew。 Chem。 Int。 Ed。)

  作者通过机理实验对该反应的机理进行了总结(Scheme 5)。对于Method A,芳基自由基R-1是通过光激发的[IrIII]催化剂的氧化猝灭还原生成的。自由基R-1经过选择性的1,6-HAT得到α-酰胺自由基R-2。R-2在RTA基团芳烃部分的“进攻”下生成环己二烯基R-3。重整芳构化完成了SO2的芳基迁移和离去,生成了酰胺基自由基R-4。R-4通过激发的[IrIII]催化剂还原酰胺基并通过反应混合物中存在的微量水进行质子化,最终得到产物2a。

  在Method B中,芳基自由基R-1是由1a中的C?I键的紫外诱导均裂生成的。同Method A一样,1,6-HAT随后是1,4-苯基迁移,再是SO2离去后生成酰胺基自由基R-4。被其乙腈通过分子间的HAT还原,最终得到产物2a。这个还原步骤可以在实验上得到进一步的支持。

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  (图片来源:Angew。 Chem。 Int。 Ed。)

  小结:作者介绍了酰胺中α-C(sp3)-H芳基化的两种方法。在Ir催化下,以廉价且环境友好的Cs2CO3作为终端还原剂,广范的底物在1,6-HAT/1,4-芳基迁移/脱硫顺序下以良好的产率得到了目标产物。此外,作者在不含过渡金属催化剂的情况下也完成了该反应。

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