【人物与科研】安徽师大何心伟副教授/港中大邝福儿教授团队:1,4-共轭加成/串联双环化反应合成呋喃并[2,3-c]色烯衍生物

化学化工技术 合成化学技术
CBG资讯    2020-12-17    222

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  色烯骨架广泛存在于许多天然产物和药物分子中,显示了优异的生物活性和药物活性,如抗癌、抗病毒、抗凝剂和抗过敏活性等。色烯衍生物,特别是色烯与各种杂环稠合的杂化物(如呋喃并色烯等)由于结构上的特殊性而引起了研究者的广泛关注。近日,安徽师范大学何心伟副教授团队与香港中文大学邝福儿教授课题组合作利用苯甲酰溴化吡啶盐作为酰基卡宾前体,在DMAP催化下实现其对邻炔亚甲基苯醌中间体(alkynyl ortho-quinone methides, o-AQMs)的1,4-共轭加成/分子内串联双环化反应,高效合成系列结构新颖的呋喃并[2,3-c]色烯衍生物,相关研究结果在线发表于Org。 Lett。(DOI: 10。1021/acs。orglett。0c03374)上。

  何心伟副教授简介

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  何心伟,理学博士,安徽师范大学副教授,2015年毕业于安徽师范大学,获理学博士学位,导师为商永嘉教授。2018年3月至2019年3月在香港中文大学从事访问学者,合作导师为邝福儿教授。2015年以来主要开展了基于邻炔亚甲基苯醌(o-AQMs)中间体的化学转化及其反应性研究,在此基础上发展了系列结构多样性含氧杂环化合物的合成新方法,研究成果已在Org。 Lett。, Chem。 Commun。, Adv。 Synth。 Catal。, J。 Org。 Chem。, Org。 Biomol。 Chem。等国际刊物发表SCI论文10余篇。

  邝福儿教授简介

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  邝福儿,博士,教授,博士生导师。博士毕业于香港中文大学化学系,随后赴美国麻省理工学院进行博士后研究,师从国际偶联反应专家Prof。 Stephen。 L。 Buchwald,其后回到香港加入中国科学院院士陈新滋教授的研究团队并担任为小组负责人。邝福儿教授于2004年入职香港理工大学应用生物及化学科技学系,2014年晋升为教授,2016年委任为副系主任,2017年入职香港中文大学化学系,2018年委任为香港中文大学深圳研究院新颖功能分子研究中心主任,2020年当选为香港青年科学院青年院士。邝福儿教授于2012年获香港理工大学颁发“校长特设卓越表现/成就奖”,2013年获得裘槎基金会颁发“优秀科研者奖”(Croucher Senior Research Fellowships),并于2014年获颁“教育部高等学校科学研究优秀成果自然科学二等奖”。除此以外,邝教授更多次获取“亚洲核心课程讲学奖”并于2014年在新加坡ICCC41被授予Rising star award。主要从事催化反应研究及膦配体设计及应用,另亦参与碳氢键活化及不对称催化研究。发表140余篇SCI论文,包括J。 Am。 Chem。 Soc。, Angew。 Chem。, Int。 Ed。, Chem。 Sci。, Chem。 Soc。 Rev。等,引用超过7000次,H因子48,其中多篇论文被期刊列为热门文章、高被引文章,另撰写书章六章,授权美国、世界以及中国专利10余项。

  前沿科研成果

  1,4-共轭加成/串联双环化反应合成呋喃并[2,3-c]色烯衍生物

  呋喃并色烯骨架主要存在呋喃并[3,2-c]色烯和呋喃并[2,3-c]色烯两种异构体,且研究表明呋喃并[3,2-c]色烯衍生物在肝病治疗中表现出独有的活性(图1a)。近年来,不断有新的呋喃并[3,2-c]色烯衍生物的合成方法被报道,如金催化的炔基色酮的分子环化、铑催化的重氮色酮与炔烃的两步环化反应等(图1b)。相对于呋喃并[3,2-c]色烯衍生物而言,仅有一例利用有机催化的硝基色烯与苯甲酰乙腈的串联反应构建呋喃并[2,3-c]色烯骨架的方法被报道(图1c)。因此,发展简单、高效且无需金属催化的合成新策略用于构筑呋喃并[2,3-c]色烯骨架具有重要意义。邻炔亚甲基苯醌(alkynyl ortho-quinone methides, o-AQMs)是一类具有高反应活性的有机合成中间体,由于其具有多个活性反应位点,常被应用于新颖串联反应的设计,发展含氧杂环化合物的合成新策略。为进一步研究o-AQMs的反应性及其化学转化,拓展o-AQMs在有机串联反应中的应用,在课题组前期研究的基础上(Org。 Lett。, 2020, 22, 4306-4310,Org。 Lett。, 2020, 22, 7348-7352),安徽师范大学何心伟副教授团队与香港中文大学邝福儿教授课题组合作,以苯甲酰溴化吡啶盐作为酰基卡宾前体,在有机小分子催化下实现其与o-AQMs的1,4-共轭加成/分子内双环化串联反应,高效合成了系列结构新颖的呋喃并[2,3-c]色烯衍生物(图1d)。

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  图1 。呋喃并色烯衍生物合成策略

  (来源:Org。 Lett。)

  首先,作者以邻羟基苯丙炔胺1a与苯甲酰溴化吡啶盐2a作为模板底物,对反应条件进行了优化。经过对催化剂及其用量、反应温度及反应的筛选后,确定使用20 mol%的DMAP作为催化剂,乙腈作为反应溶剂,在80 °C下反应5小时即可以最高84%的产率得到目标产物。随后作者进一步对其他氨基(如哌啶基、吗啉基、四氢异喹啉基)取代的丙炔胺以及其他苯甲酰溴化铵盐(如4-二甲氨基吡啶、N-甲基咪唑、喹啉和异喹啉)进行了底物筛选,发现使用四氢吡咯衍生的丙炔胺与苯甲酰溴化吡啶盐反应时效果最好。在确定了最优实验条件后,作者探究了邻羟基苯丙炔胺类化合物的底物适用范围(图2)。首先在苯酚的苯环上引入不同取代基,发现均能以良好以上收率得到相应的产物(3aa-3da),即使连有大位阻的叔丁基时,也能以78%的产率得到目标产物3ta,而且取代基的电子效应对该反应也没有明显的影响,即使苯环上连有强吸电子基团硝基时,也能以65%的收率得到目标产物(3ma)。同样地,与炔基直接相连的苯环上取代基的容忍性也非常好,无论苯环上连有吸电子基团或供电子基团均能以良好至优异的收率得到目标产物(3da, 3ia, 3na),且不受取代基位置的影响(3ua-3wa)。更值得一提的是,两个芳环上对卤素基团(如-Cl, -Br)均能很好的兼容(3ca, 3da, 3ga, 3ha, 3ka, 3la, 3pa, 3qa),且可以兼容多个卤素取代基(3sa, 3va)。另外作者还对炔基上连有非芳环取代基的底物适用范围进行了考察,发现炔基上连有1-环己烯基、3-噻吩基时均能以80%的产率得到产物,而当炔基上连有烷基时仅能以51%的产率得到单环化的产物。

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  图2。 邻羟基苯丙炔胺的底物普适性研究

  (来源: Org。 Lett。)

  接下来,作者探究了苯甲酰溴化吡啶盐的底物适用范围(图3)。研究结果表明,苯环上各种官能团均能得到很好的兼容,如烷基、烷氧基、卤素、硝基、氰基、甲磺酰基和羟基等,且取代基位置对该反应没有明显影响(3al-3an),另外,2-萘甲酰溴化吡啶盐也能以89%的产率得到相应的产物,且使用烷基或烷氧基取代的溴化甲酰吡啶盐时,也能分别以60%和77%的产率得到产物3aq和3ar。

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  图3。 苯甲酰溴化吡啶盐底物的普适性探究

  (来源: Org。 Lett。)

  值得一提的是,该方法对于克级规模反应也能获得良好的收率(1。18 g, 73%),且在实验条件下直接利用2-溴苯乙酮、吡啶与邻羟基苯丙炔胺的三组分反应也能以60%的产率获得产物,这些都为该方法的实际合成应用提供了良好契机。

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  图4。 实验条件下的三组分反应

  (来源: Org。 Lett。)

  最后,为了进一步探讨该双环化串联反应的机理,作者在反应体系中加入氘水,并分离得到相应的氘代产物,核磁结果表明产物中吡喃环和呋喃环上均有一个氢被氘原子取代(图5a)。进而根据文献报道和实验结果,作者对该反应提出了一种可能的催化反应机理(图5b),首先邻羟基苯丙炔胺在热驱动下脱去四氢吡咯得到邻炔亚甲基苯醌中间体(o-AQMs),同时在碱作用下苯甲酰溴化吡啶盐发生烯醇异构化得到中间体2a′,随后中间体2a′对o-AQMs发生1,4-共轭加成得到中间体A,该中间体A进一步发生消除反应得到中间体B,在加热条件下该中间体进一步发生分子内5-exo-dig环化反应得到中间体C,最后中间体C发生分子内环化/芳构化反应得到双环化产物3。

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  图5。 可能的反应机理

  (来源: Org。 Lett。)

  综上所述,作者以吡啶叶立德作为酰基卡宾前体,在DMAP催化下实现其与邻炔亚甲基苯醌的1,4-共轭加成/分子内串联双环化反应,以良好至优异产率一步合成得到结构多样性的呋喃并[2,3-c]色烯衍生物。该反应无需使用金属催化剂和惰性气体保护,并显示了优异的官能团兼容性,该方法条件简单、原子和步骤经济、绿色,为呋喃并[2,3-c]色烯类化合物提供了一个简便、有效的合成方法。

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