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【合成】(–)-Berkelic酸

化工技术 化学合成技术
化解chem    2021-02-26    573

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  引言

  武汉大学周强辉课题组在德国应用化学上发表了(-)-Berkelic酸的简洁全合成研究成果

  2006年,Stierle和同事从美国蒙大拿州巴特的伯克利坑湖的极端嗜氧青霉种中分离得到(-)-Berkelic酸。该化合物具有显著的生理活性,对人卵巢癌细胞株OVCAR-3的GI50为91 nm,对基质金属蛋白酶MMP-3 (1.87 μM)和半胱氨酸蛋白酶caspase-1 (98 μM)有中度抑制作用。

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  该化合物具有独特的四环,异色烷/色烷螺缩酮结构、带有一个自由羟基的五取代苯环和6个立体中心(包括1个季碳中心)。

  2008年,Fürstner及其同事完成了(+)-Berkelic酸的甲酯变体的合成,并修正了C18和C19的相对立体化学结构。随后,Snider报道了该化合物的首次全合成,他们以oxa-Pictet–Spengler反应构建缩酮螺环中心;同一年,De Brabander采用银催化方法为关键,完成了(-)-Berkelic酸的全合成。这两个全合成,确证了天然化合物(-)-Berkelic酸的绝对构型。2010年,Fürstner团队也完成了该化合物的全合成,他们以deprotection/Michael addition/spiroacetali-zation的串联反应构建四环骨架。

  此外,Pettus和Brimble等团队,还分别报道了(-)-Berkelic酸的形式全合成研究成果。

  周强辉等研究人员关注到Ni催化还原偶联的方法,在有机合成中,可以用于构建多样性的C-C键。因此,他们期望采用这样的方法用于构建(-)-Berkelic酸的一些碳骨架。最终,他们完成了该目标化合物的全合成

  该研究成果以 Communication形式发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上

  DIO:10.1002/anie.202014660

  1、逆合成解析

  作者对目标化合物(-)-Berkelic酸目标导向合成解析如下:

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  首先,该化合物拆分为环外绿色片段和四环红色骨架。这两个片段通过Ni催化还原偶联的方法连接,即可获得目标化合物。

  绿色片段可以从消旋的偕二取代丙二酸二甲酯5通过酶催化去对称化转化为相应的手性酰氯羧酸酯2

  红色四环骨架则由前体6经过脱保护、螺缩酮化和去对称化转变得到

  关键前体化合物6,可以由片段7、手性环氧化合物8和丙酮保护的二醇烯酮9经过Catellani/Oxa-Michael反应合成

  2、合成过程

  首先,作者研究关键片段9的合成:

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  1,3-二羟基丙酮经丙酮形成缩酮保护的化合物10经过Horner–Wadsworth–

  Emmons (HWE)反应生成相应的烯烃羧酸酯,随后在钯催化下进行加氢,得到羧酸酯11;接着与N-甲氧基甲胺经异丙基氯化镁处理,转化为相应的Weinreb酰胺12,再和乙烯基溴化镁反应,即可制备消旋的烯酮9。此外,羧酸酯11也可以直接转化为烯酮9,并且收率可达47%。

  获得烯酮9后,作者开始探索三组分的反应:

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  经过优化后,发现当实用15 mol%醋酸钯和36 mol%的XPhos为催化剂,并且加入1.0 当量的NBE-CO2K作为反应添加剂时,可以获得最优收率,为70%。并且,该反应条件下,进行5 mmol级别的反应,反应收率基本保持。

  接下来,探索四环骨架的构建:

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图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.


  作者发现,化合物13在碳酸铯处理下发生环化时,会生成一对对映异构体,产率接近,随后经钯催化脱苄,并经过对甲基苯磺酸处理后,转化成为四环,并且dr >10:1。对于这个反应,Qu老师团队进行了DFT计算研究,他们发现该反应主要是经过一个氧嗡盐的过程,这个中间体存在多个平衡态,因此反应过程经历了一个动态动力学拆分(DKR)的过程。所以,异构体14a和14b在相同反应条件下,最终还是生成了类似的产物。

  最后,目标分子的制备过程:

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  醇4经过Mitsunobu反应转化为相应的碘代烷烃,接着通过Ni催化的还原偶联,以中等收率获得(-)-Berkelic酸的甲酯化合物17,最后经过选择性水解,即可完成目标化合物(-)-Berkelic酸的全合成。

  4、Ni催化还原偶联

  关键步骤,Ni催化还原偶联:

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  甲基联吡啶为配体,该反应可以中等收率得到相应的还原偶联产物

  评述

  作者通过最长8步线型步骤,完成了天然化合物(-)-Berkelic酸的全合成。

  该合成以Ni催化还原偶联为关键步骤,进行后期的官能团化;同时采用巧妙的串联方法进行四环的构建。

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