摘要

　　人类的情景记忆严重依赖内侧颞叶的亚区域，这些亚区域是功能性大脑系统的一部分，如前颞叶和后内侧系统。在这里，我们分析了阿尔茨海默病的病理学如何影响这些系统内的功能连接。分析了来自256名淀粉样蛋白β阴性认知未受损个体、103名淀粉样蛋白β阳性认知未受损个体和83名淀粉样蛋白β阳性轻度认知障碍个体的数据。使用CSF淀粉样蛋白42/40测量淀粉样蛋白β和tau病理学分别为比率和磷酸化tau。

　　我们发现淀粉样蛋白β阳性认知未受损个体的主要特征是内侧颞叶和前颞系统区域之间的功能连接性降低，最突出的是左侧周围/内嗅皮质和内侧前额叶皮质之间。此外，该组的相关性分析显示，随着磷酸化tau水平的增加，双侧嗅觉/内嗅皮质、前海马和后内侧区域之间的功能连接性降低。患有轻度认知障碍的淀粉样蛋白β阳性个体大多表现出内侧颞叶和后内侧区域之间的连通性降低，主要是前海马和后扣带回皮层之间。

　　此外，他们在内侧颞叶及其紧邻处表现出超连接性。线性混合效应回归分析表明，认知未受损个体的下内侧颞皮质功能连通性网络与记忆性能下降和更快的纵向记忆下降有关。最后，我们发现轻度认知障碍个体的内侧颞皮质连接性降低与海马旁扣带和穹窿的内嗅厚度和白质完整性降低有关。在认知未受损的个体中没有发现这种关系。总之，我们的研究结果表明，临床前阿尔茨海默病的最早期变化可能涉及前颞系统连接性下降，早期连接性变化可能与记忆障碍有关，但与结构变化无关。随着疾病进展和病理的增加，内侧与后内侧区域的时间功能连接似乎越来越受损。在轻度认知障碍的个体中，功能连接性的减少与大脑结构变化以及局部连接性模式的出现有关。因此，内侧颞叶和前颞叶、后颞叶系统之间的功能连接可以作为早期阿尔茨海默病的阶段特异性功能标记。

　　介绍

　　通过静息态功能性MRI测量的血氧水平依赖(BOLD)信号自发波动的神经影像学研究一致发现，MTL形成默认模式网络(DMN)中的一个关键子系统，将其与楔前叶后扣带皮层、外侧下顶叶皮层和内侧前额叶皮层等区域联系起来。重要的是，前后MTL段在功能系统中参与不同。周围皮层是前颞(AT)系统的一部分，包括颞极、眶额皮层、内侧前额叶皮层和杏仁核，海马旁皮层是后内侧系统(PM)的一部分，包括脾后皮层、后扣带皮层和楔前叶（Kahn等人，2008年；Libby等人，2012年））。这两个系统在认知过程中也有不同的参与。虽然AT系统在对象记忆中至关重要，但PM系统在场景和空间记忆中起着关键作用。同样，海马体的前后部分似乎与PM和AT区域的连接不同，并参与不同的认知功能。然而，为了实现成功的记忆编码和检索，这些皮层系统需要相互作用和海马体相互作用。

　　因此，我们将我们的功能连接发现与连接MTL与各自皮质系统的主要纤维束的结构连接测量相关，即海马旁扣带、穹窿和钩状束以及内嗅皮质的厚度。我们的研究结果通过强调淀粉样蛋白β病理学对关键记忆系统的不同影响，进一步了解了阿尔茨海默病早期认知能力下降的潜在机制，并建议将阶段特异性功能连接作为疾病进展的标志物。

　　材料和方法

　　参与者

　　纳入标准：

　　(i)认知症状；

　　(ii)不符合痴呆症的标准；

　　(iii)简易精神状态检查分数为24-30分；

　　(iv)60-80 岁；

　　(v)精通瑞典语。

　　排除标准是：

　　(i)毫无疑问可以用另一种情况解释的认知障碍（前驱性痴呆除外）；

　　(ii)严重的躯体疾病；

　　(iii)拒绝腰椎穿刺或神经心理学调查。

　　脑脊液生物标志物

　　淀粉样蛋白β状态是使用ElecsysCSF 淀粉样蛋白β42 /淀粉样蛋白β40比率确定的，该比率已针对淀粉样蛋白PET状态进行了验证，具有高度一致性(>90%)。基于混合建模统计数据，使用<0.059的无偏截止值来定义淀粉样蛋白β的阳性，这已被证明可提供稳健且准确的阈值。我们还使用ElecsysCSF 磷酸化tau水平来估计个体tau病理，而不应用任何明确的阈值。

　　组别分类

　　参与者根据他们的CSF淀粉样蛋白β42/40状态和他们的临床表现被分为不同的组，结果分为以下几组：256名淀粉样蛋白-β-认知未受损[平均年龄=72.2（标准差，SD= 5.6）,163 名女性]，103名淀粉样蛋白-β+认知未受损[平均年龄=72.4 (SD = 5.4)，54名女性]和83名淀粉样蛋白-β+患有MCI的患者[平均年龄=72.2 (SD = 4.8)，43名女性]。看表格1用于各个亚组的人口统计数据。

　　成像数据采集

　　MRI在3T Siemens Tim Trio 扫描仪（SiemensMedical Solutions）上进行（Hahn等人，2019年）。用于分割和归一化的3DT 1加权体积是使用MPRAGE序列获得的（平面分辨率=1 × 1 mm 2，切片厚度=1.2 mm，重复时间=1950 ms，回波时间=3.37 ms，翻转-角度=9°）。自发BOLD振荡是通过梯度回波平面序列获得的（闭眼，平面分辨率=3 × 3 mm 2，切片厚度=3 mm，重复时间=2000 ms，回波时间=30 ms，翻转角=90 °，180次动态扫描，6分钟）。使用单次回波平面成像(EPI)序列（重复时间=8200 ms，回波时间=86 ms）获取扩散加权图像(DWI)，使用0和1000s/mm 2 的b值，具有64个扩散编码方向.总共获得了60个空间分辨率为2× 2 × 2 mm 3 的连续轴向切片。

　　为了从独立数据集中导出感兴趣的皮层区域，使用了在SiemensPrisma 扫描仪上采集的MRI数据。为此，用于分割和归一化的3DT 1加权体积是使用MPRAGE序列获得的（平面分辨率=1 × 1 mm 2，切片厚度=1 mm，重复时间=1900 ms，回波时间=2.54 ms，翻转角=9°）和自发BOLD振荡是通过梯度回波平面序列获得的（闭眼，平面分辨率=3 × 3 mm 2，切片厚度=3.6 mm，重复时间=1020 ms，回波时间=30 毫秒，翻转角=63°，462次动态扫描，7.85分钟）。

　　内侧颞叶感兴趣区定义

　　MTL中海马旁和海马区域的ROI区域首先基于MNI空间中两个半球的哈佛-牛津皮层下图谱定义。然后，手动调整海马和海马旁掩膜，感兴趣的区域在前后部分被分开。海马体在唯一的顶端被分离出来，海马旁回被分离，使前部分包含周围/内嗅皮质，而后部分包含海马旁皮层。

　　静息态功能性MRI预处理

　　静息状态功能MRI数据预处理是使用由FSL、AFNI（Cox，1996年）和ANTS组成的管道进行的。解剖处理涉及头骨剥离、脑脊液、白质和灰质的分割，以及对MNI152空间的归一化。经过整体运动和切片时间校正后，干扰回归补偿了白质/脑脊液信号、生理噪声、运动参数和扫描仪漂移。最后，功能数据经过带通滤波（0.01–0.1Hz）并转换到MNI空间。在总帧间信号变化（75个百分位+1.5 × 四分位距）中导致异常值的帧被审查。平均/最大框架位移超过0.7/3.0毫米的受试者被排除在外。

　　处理后的功能性MRI数据被重新采样到6× 6 × 6 mm 3并用来自皮质静息状态网络图谱、哈佛牛津皮层下图谱用于基底神经节和我们手动定义的MTL区域。方差稳定了生成的灰质BOLD体素时间序列之间的Fisherz变换Pearson相关性，产生了我们的功能连接性测量。

　　淀粉样蛋白认知未受损对照中内侧颞叶-新皮质连接的表征

　　为了识别与感兴趣的MTL区域具有强功能关系的大脑皮质区域，我们使用了155名认知未受损的淀粉样蛋白-β-个体的独立样本。首先，我们对收敛于MTL上的所有连接应用了一个阈值P
　　使用这些链接密度测量，我们确定了具有高密度的簇，这些簇是手动描绘的，目的是获得代表前颞和后内侧系统的相似大小的感兴趣皮层区域，这些区域在早期研究中已使用功能连接方法进行表征。为此，跨越后扣带皮层/楔前叶的一个大簇被切割成两个较小的簇，同时向后颞叶延伸的角回簇的部分被切割。随后将产生的感兴趣区域合并到6× 6 × 6 mm 3空间中，用于所有分析（图1D-F）。由于这项工作的主要重点是MTL连接，我们将可视化限制在MTL内和收敛于MTL上的链接，即使在计算网络组件时使用了所有区域之间的连接（参见补充图5和6的完整连接图）

　　图1 MTL-β- 认知未受损参与者中的MTL-全脑链接密度，以及从MTL到全脑链接密度的其他独立数据集的认知未受损参与者中派生的感兴趣区域。

　　( A– C ) MTL 到全脑密度图是针对认知未受损的淀粉样蛋白-β-参与者的单独样本计算的。(D – F) 选择感兴趣的皮质区域并围绕与MTL 具有最高连通性的坐标进行描绘。

　　aHC= 前海马体；ANG= 角回；aPHG= 前海马旁回，包括内嗅皮质和周围皮质；l= 左；mPFC =内侧前额叶皮层；OFC= 眶额皮质；PCC= 后扣带皮层；PHC= 海马旁皮质；pHC= 后海马体；PREC= 楔前叶；r= 正确；SFG =上额回；TP =颞极。

　　功能连接统计分析

　　请注意，感兴趣区域仅用于为相应的体素组分配标签。网络组件分析是使用体素连接图进行的，这些图被输入到组分析中，使用类似于NBS的代码来测量淀粉样蛋白-β+MCI 和淀粉样蛋白-β+认知未受损相对于淀粉样蛋白-β-认知未受损的差异。值得注意的是，这些感兴趣的皮层区域来自完全独立且不同的数据集。简要地说，给定的控制和病理组，我们计算了最大网络组件?（定义为所连接的组链接），对于Wij>t 0，其中tij是体素i和j之间的链接wij（BOLD信号相关性）的t统计量，t0控制组成链接的分量大小和显着性水平（设置为匹配P
　　所有链接的计算t-values在通用线性模型框架中完成，将连通性建模为组的函数并回归年龄和性别。将组件大小（链接数）与排列生成的大小的零分布进行比较，从而在α= 0.05 时控制弱意义上的家庭错误率。应用两侧超阈值(|t ij | > t 0 ) 同时捕获超连接和低连接，对于隔离跨组的完整进展模式至关重要。除了组差异分析之外，我们还寻找与CSF水平相关的连接网络组件。我们没有对两组的链接t值进行阈值处理，而是将超阈值rij > r 0应用于所有wij与元数据变量的Spearman相关性（补充材料）。该算法的结果是一个组件，在该组件上，连通性的相关性显着高于随机化的主题元数据对集（α= 0.05）。我们选择了对应于P
　　我们还使用称为样本熵的离散时间序列的熵度量（Richman和Moorman，2000年）（设置嵌入维度m= 2 和所有时间序列的SD范围）来衡量BOLD系列的信息内容。对于具有较低可预测性和随机无序的时间序列，这种基于信息理论熵的度量应该更高，而对于更有序和可预测的时间序列，则相反。

　　在使用处理过的6× 6 × 6 mm 3静息状态功能MRI体素计算每个人的全脑熵后，我们在使用FSL随机化的基于置换的无阈值聚类计算中寻找显着的体素组差异（Winkleret等，2014）。使用改变连接的重要网络组件的3D可视化和总结连接图来显示结果。虽然3D可视化显示了在MTL上收敛的组件链接的二进制集，但连接图显示了构成各个感兴趣区域的体素之间的链接总数。为了分析功能连通性与认知、白质束完整性以及内嗅厚度之间的关系，我们提取了重要网络部分的功能连通性的总和（Fisherz - BOLD 时间序列之间的人相关性）分别涉及PM/AT系统区域的组件。补充图1总结了我们的分析方法。

　　图论

　　每组约70%的受试者可获得DTI数据（表1）。使用基于约束球形去卷积的确定性跟踪进行牵引以生成左右海马旁扣带、穹窿以及左右钩状束（Tournier等人，2008年；Jones等人，2013年）。有关进一步的方法描述、种子区域的详细信息和各个区域的示例可视化，请参阅补充材料（补充图7）。

　　内嗅厚度

　　内嗅厚度数据来自使用Freesurfer（6.0版；）的单个T1扫描（Mattsson等人，2019年）。

　　认知测量和纵向分析

　　我们使用了代表情景记忆的措施[来自阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-cog)的即时/延迟单词列表回忆测试，在0到10的量表上测量，0表示受损最少]。使用Rv3.3.2 ( ) 中的lme4包，使用具有随机截距和斜率的线性混合效应回归对纵向认知测量进行建模）。我们拥有所有参与者长达8年的认知随访数据，为了研究基线功能连接估计与未来认知衰退之间的关系，模型包括基线功能连接和时间之间的相互作用。

　　在结构道完整性的基线测量（功能各向异性）和基线功能连接估计之间进行多元回归分析，以研究结构道完整性的改变是否与基线功能连接相关。所有模型都针对性别和年龄进行了调整，包括认知测量在内的模型也针对受教育年限进行了调整。在适当的情况下使用Bonferroni-Holm校正对多重比较结果进行校正。

　　数据可用性

　　匿名数据将应合格学术研究人员的要求共享，其唯一目的是复制文章中提供的程序和结果，并且只要数据传输符合欧盟关于一般数据保护法规的立法和道德审查委员会的决定瑞典和斯科讷地区。

　　结果

　　衰老过程中的前后内侧颞叶连接网络

　　使用上述阈值化在MTL上收敛的平均认知未受损淀粉样蛋白-β-连接性的方法，我们确定了与MTL子区域具有最高功能连接性的皮质区域（见图1A-C对于由此产生的链接密度）。请注意，这是在未用于以下分组比较的独立数据集中进行的比较。由此产生的感兴趣的区域包括眶额叶皮叶、额叶上回、内侧前额叶皮叶、颞极皮层、后扣带皮层、前脑、角回、枕外侧枕皮层和丘脑的双侧掩模图1D-F)，代表PM和AT系统的重要节点。虽然海马旁、后扣带和外侧枕皮质以及前脑和丘脑代表PM系统的关键节点，但皮周/内侧皮质、颞极、眶额叶和内侧前额叶皮质都与AT系统相关。

　　β淀粉样蛋白+认知未受损个体的内侧颞叶-前颞叶连通性降低

　　我们首先研究了感兴趣的MTL区域及其功能连接的皮层区域的淀粉样蛋白-β-和淀粉样蛋白-β+认知未受损连接之间的组差异。淀粉样蛋白-β+认知未受损组的连接性显着降低，主要是前MTL的子区域和AT系统中的感兴趣区域之间的连接。图2A，请参阅3D可视化的补充材料）。此外，前MTL与后扣带回皮层以及丘脑之间的连接性有所降低。有趣的是，两组之间最大的差异在于左周围/内嗅皮层和双侧内侧前额叶皮层之间的连接减少（见图2A连接图）。

　　β淀粉样蛋白+认知未受损个体的CSFp-tau水平与MTL-新皮质连接改变的关系

　　随着疾病的进展，MTL中神经原纤维缠结(NFT)病理学的积累越来越多（Braak和Braak，1991）。在疾病的早期阶段，tau蛋白积累在海马旁回的前部最为明显，其中包含周围和内嗅皮质。在后期，海马体中也可以观察到积累增加（Braakand Braak, 1991 ; Braak et al. , 2006）。

　　因此，我们感兴趣的是随着CSFp-tau 水平的增加，哪些MTL-新皮质连接会改变（Mattsson等人，2017年））。我们发现p-tau水平的增加与网络组件的连通性降低相关，该网络组件主要由双边MTL和PM区域之间的连通性降低决定。图2B）。与组比较的结果一致，我们发现在周围/内嗅皮质和前海马中发现了最强的影响。此外，前海马体与额上回的连接性降低（见图2C连接图）。没有发现显着的网络组件会随着p-tau的增加而增加连接性。

　　淀粉样蛋白患者的内侧颞叶-后内侧连接性显着降低

　　接下来，我们检查了淀粉样蛋白-β+MCI 患者和淀粉样蛋白-β-认知未受损受试者之间MTL-新皮质功能连接的组间差异。与淀粉样蛋白-β+认知未受损结果相反，淀粉样蛋白-β+MCI 患者表现出前MTL和PM系统区域之间的功能连接性显着降低。图2C）。在前海马体和双侧后扣带回以及左侧枕叶皮质之间可以观察到最强的差异（见图2B，连接图）。此外，MTL和内侧前额叶皮层之间的连接显着减少。与淀粉样蛋白-β+认知未受损组相似，该组对比的结果似乎偏左。

　　受试者表现出海马内以及海马和角回之间的连通性增加

　　较早的报告不仅显示衰老和神经退行性疾病的功能连接减少而且增加（Das等人，2013年；Salami等人，2014年，2016年；Pasquini等人，2015年；Harrison等人，2019年））。虽然我们发现淀粉样蛋白β+认知未受损组的连接性几乎没有增加，但淀粉样蛋白β+MCI组中连接性显着改变的网络组件的特征明显是海马内的功能连接性增加，尤其是双侧后海马内的功能连接性，左右海马体之间的连接性有所增加。我们还发现左后海马体和角回之间以及海马体、颞极和周围/内嗅皮质之间的功能连接增加。图2D）。

　　图2 MTL-皮质功能连接的变化。

　　（A）与淀粉样蛋白-β-认知未受损（CU）参与者相比，淀粉样蛋白-β+中的MTL-皮质连接减少。（B）在淀粉样蛋白β + 认知未受损个体中，随着CSF p-tau 水平的增加，MTL-皮质连接性降低。(C)与淀粉样蛋白-β-认知未受损的参与者相比，淀粉样蛋白-β+MCI 患者的MTL-皮质连接减少。(D) 与淀粉样蛋白-β-认知未受损的参与者相比，淀粉样蛋白-β+MCI 中的MTL-皮质连接增加。显着效果可视化为一组二进制链接。终点透明度和最大强度投影颜色场与会聚在体素位置上的链接数成正比。感兴趣的MTL 区域中的端点以红色显示，而感兴趣的皮质区域中的端点以蓝色显示。连接图给出了3D 绘图的概览，其中线宽和颜色与构成各个感兴趣区域的体素之间的链接数成正比。请参阅补充视频1-4用于3D 可视化。aHC= 前海马体；ANG= 角回；aPHG= 前海马旁回，包括内嗅皮质和周围皮质；l= 左；mPFC =内侧前额叶皮层；OFC= 眶额皮质；PCC= 后扣带皮层；PHC= 海马旁皮质；pHC= 后海马体；PREC= 楔前叶；r= 正确；SFG =上额回；TP =颞极。

　　为了阐明MCI患者连接性增加的性质，我们研究了熵作为BOLD时间序列可预测性的度量（Yao等人，2013）。为此，我们计算了淀粉样蛋白-β-认知未受损和淀粉样蛋白-β+MCI 患者的基于熵的信息理论测量（SampEn）。由于并非所有MCI患者都具有显着增加的连接性，因此我们使用中值分割来确定具有最显著增加的一半MCI样本。为了评估由此产生的功能连通性和熵差异之间的空间对应关系（即通过基于熵的信息度量衡量的BOLD时间序列的可预测性降低），我们计算了淀粉样蛋白-β-认知未受损和淀粉样蛋白-β+ MCI随着最强的连接性的增加。结果清楚地表明，这两种措施之间的空间对应关系表明功能连接性增加的特点似乎是不那么规则和不可预测的BOLD时间序列(即。熵的增加）（见图中显著的P<0.001熵各向面和网络分量链路密度的重叠。3、并与图进行比较。全MCI淀粉样蛋白-b+组)。

　　包括个人和组掩模之间解剖对齐的总结统计数据在内的分析表明，我们的结果不受解剖对齐质量的影响(补充图3)。同样地，包括全球时间信噪比和平均分数位移作为协变量的分析表明，这些因素并不是驱动结果的因素(补充图4)

　　基线功能连通性与基线认知的关系

　　在认知未受损组（淀粉样蛋白-β+和淀粉样蛋白-β-）中，我们发现延迟记忆任务的表现与MTL-PM连接相关[MTL-PM：β= -0.07，标准误差(SE)= 0.03 , P =? 0.003; MTL-AT: β = -0.04, SE = 0.03, P =? 0.06] (图4A和C）。这表明MTL-PM连接水平较低的参与者在延迟记忆测试中表现更差。另一方面，即时记忆任务的表现与MTL-PM和MTL-AT连接性有关（MTL-AT：β= -0.11，SE= 0.04，P=? 0.008；MTL-PM：β= -0.12，SE= 0.04, P =? 0.002) (图4B和D）。当我们包括单个CSF淀粉样蛋白-β42/40水平时，所有模型仍然很重要。

　　图4  基线记忆分数和MTL-皮质连接估计的关系

　　基线功能连接与未来记忆力衰退的关系

　　功能连接的变化很可能在阿尔茨海默病病程的早期出现，或者可能出现在认知能力下降等症状之前。因此，我们开始通过测试显着的基线功能连通性×未来认知衰退相互作用来测试MTL-新皮质连通性的变化是否与认知未受损组的未来记忆衰退相关。我们发现基线的MTL-AT和MTL-PM连接都与未来的即刻认知能力下降相关（MTL-AT：β= -0.05，SE= 0.014，P=? 0.001；MTL-PM：β= -0.04，SE= 0.014, P =? 0.004) 和延迟记忆(MTL-AT:β = -0.07, SE = 0.022, P =? 0.001; MTL-PM: β = -0.05, SE = 0.022,P =?0.019) 在认知未受损(图5）。当我们包括单个CSF淀粉样蛋白-β42/40水平时，所有模型仍然有意义。

　　图5MTL-皮质连接估计与记忆力下降的关系

　　具有不同基线功能连接性（低、中、高）和记忆结果随时间变化的三组的估计曲线图。认知未受损(CU) 个体根据其基线MTL-PM 和MTL-AT功能连接被细分为三分位数。最低的三分位数显示为蓝色，中间的显示为黄色，最高的三分位数显示为绿色。无论随访时间长短，曲线的估计都包括所有参与者。较低的基线MTL-PM 连接（A和B）和较低的基线MTL-AT 功能连接（C和D）)与即时记忆和延迟记忆的急剧下降率（错误数量增加）相关。

　　白质束和基线功能连接

　　较低的功能连通性可能是由白质束的结构改变引起的，但原则上也可能更早出现并且可能独立于白质损伤。为了验证这一假设，我们计算了连接MTL与PM（海马旁扣带）和AT区域（钩状束和穹窿）的解剖束的各向异性分数。鉴于我们的功能连接组分析结果都强烈偏左，我们将分析重点放在左半球的结构束上，并分析了对白质完整性的估计是否与基线功能连接相关。

　　在认知未受损（淀粉样蛋白-β+和淀粉样蛋白-β-，n=? 263）中，我们发现各自大脑系统中的功能连通性和白质完整性之间没有关系，即我们发现MTL-AT系统中的连通性和钩状束的各向异性分数(β= 1.27, SE = 2.1,P =? 0.538) 或穹窿(β= 0.79, SE = 2.3, P =? 0.730) 或MTL-PM内的连通性与海马旁扣带的各向异性分数(β= -0.22, SE = 1.6, P =? 0.887) (图6A和B）。然而，在淀粉样蛋白-β+MCI（n=? 83）中，我们发现左侧海马旁扣带的各向异性分数降低与左侧MTL-PM连接性降低有关（β= 9.53，SE= 3.1，P=? 0.003）（图6C）。

　　此外，左侧MTL-AT连通性与穹窿分数各向异性之间存在显着关系（β= 13.8，SE= 5.5，P=? 0.015）（图6D）。我们没有发现白质束完整性估计值与MTL内连接性增加之间的显着关系，但左半球具有穹窿分数各向异性的趋势（β= 56.9，SE= 32.3，P=? 0.08）。

　　最后，我们测试了通过左内嗅厚度测量的MTL萎缩是否与淀粉样蛋白-β+认知未受损和MCI受试者的MTL-皮质功能连接有关。虽然我们没有发现淀粉样蛋白-β+认知未受损组的内嗅厚度与MTL-皮质功能连接之间有任何关系（AT：β= 0.16，P=? 0.208，PM：β= 0.17，P=? 0.176）（图7A和B），MCI患者的内嗅厚度与MTL-PM（β= 0.76，P=? 0.01）显着相关，但与MTL-AT功能连接（β= 0.41，P=? 0.177）无关（图7C和D）

　　图6白质束完整性与系统特定功能连接估计的关系

　　在MCI 患者中，基线MTL-PM 功能连接与左侧海马旁扣带的各向异性分数( C ) 相关。基线MTL-AT 连接与穹窿的各向异性分数( D ) 相关。认知未受损的个体（A和B）没有这种关系。FA= 分数各向异性；PC= 海马旁扣带。

　　图7 内嗅厚度与系统特定功能连接估计的关系

　　讨论

　　主要影响内侧颞叶-前颞叶连接

　　有几项研究表明，认知未受损的淀粉样蛋白β+个体的功能连接网络发生了改变（Hedden等人，2009年；Sperling等人，2009年；Sheline等人，2010年；Drzezga等人，2011年），主要是专注于DMN或楔前叶。在这里，我们专注于两个关键的皮层记忆网络，即PM和AT网络，它们与MTL紧密相连（Ranganath和Ritchey，2012）。阿尔茨海默病病理学并不统一影响所有MTL亚区。在疾病的最早阶段，NFT病理学主要影响侧支沟的内侧银行（区域35，部分鼻周皮层），后期可以在内嗅皮层和海马体（尤其是角部1）中发现（Braak和Braak，1997年；Braak等人，2006年）。周围和前外侧内嗅皮层都与AT系统紧密相连（Maass等人，2015年；Schr?der等人，2015年）)，因此人们预计前MTL和AT系统的功能连接在阿尔茨海默病的早期阶段受到的影响最大（Harrison等人，2019年）。

　　在这里，我们发现与淀粉样蛋白-β-认知未受损的受试者相比，MTL-AT功能连接主要在淀粉样蛋白-β+中受到影响。根据神经病理学研究（Braak和Braak，1991年；Lace等人，2009年），我们发现左周围/内嗅和内侧前额叶皮层之间的功能连接性降低最强烈。这也与衰老研究一致，表明前MTL连接在60岁后减少（Salami等人，2017年）。,2016 ) 以及周围/内嗅和海马子域CA1之间的连接性降低(Dalton等人,2019 )。尽管这些研究没有研究阿尔茨海默病病理学生物标志物，但神经病理学研究表明，70岁个体中有很大一部分(>60%)在其MTL中具有NFT病理学(Braak 和Braak，1997年)。最近一项纳入阿尔茨海默病生物标志物的研究报告了类似的发现，其中前MTL中的淀粉样蛋白积累与其在认知未受损个体中的前功能连接有关（Song等人，2015年）。

　　在疾病后期，当tau病理学向海马体的大部分以及更广泛的外侧和后皮质区域发展时，MTL-PM连接性可能会降低。事实上，阿尔茨海默病的主要发现之一是后DMN节点（如楔前叶/后扣带皮层（Badhwar等，2017）以及海马和后DMN之间（Zhou等，2008）的功能连通性降低）。在这里，我们发现淀粉样蛋白-β+MCI 中主要是MTL-PM功能连接性降低，这与之前的发现一致（Sheline等人，2010年））。特别是，我们发现左前海马体和后扣带回皮层之间的功能连接性下降最强烈。淀粉样蛋白-β+MCI 中从内嗅/鼻周皮层到前海马的转变与神经病理学研究一致，其中内嗅/鼻周皮层的NFT病理学（BraakI 期）先于海马中的tau积累（BraakII 期）（Braak和布拉克，1991）。

　　有鉴于此，我们还分析了与认知未受损的淀粉样蛋白-β+中脑脊液p-tau水平增加相关的功能连接变化。虽然我们发现在淀粉样蛋白-β+与淀粉样蛋白-β-认知未受损组的比较中，MTL-AT连接性主要降低，但我们主要发现，在淀粉样蛋白-β+认知未受损组中，随着p-tau水平的增加，MTL-PM减少。这与最近的一项研究非常吻合，该研究表明海马旁扣带回的结构改变（将MTL与顶叶区域连接起来）预测了后扣带皮层下游tau的积累（Jacobs等人，2018年））。有趣的是，与认知未受损的淀粉样蛋白-β-相比，我们的结果似乎强烈偏左，无论是对于认知未受损的淀粉样蛋白-β+还是淀粉样蛋白-β+MCI。这与早期的研究相吻合，该研究显示使用体积灰质测量（Shi等人，2009年）、FDG-PET（Weise等人，2018年）或淀粉样蛋白PET（Raji等人，2008年）在早期阿尔茨海默病中具有类似的左偏侧效应）。然而，未来的研究需要系统地复制这种影响并调查可能与之相关的潜在因素。综上所述，这表明MTL-AT连接在认知未受损的淀粉样蛋白-β+早期降低，而MTL-PM功能连接随着脑脊液p-tau水平的增加而逐渐受到影响，这种模式在淀粉样蛋白-β+MCI 中最为明显.

　　淀粉样蛋白-β+MCI 受试者的特点

　　我们发现患有MCI的淀粉样蛋白β+受试者的标志不仅是MTL-PM连接性降低，而且还有MTL亚区域内以及MTL和PM/AT区域之间的超连接性（参见.图2C和D）。这种超连接现象在之前的研究中已经出现(Pasquini et al. , 2015 ; Tahmasian et al. , 2015 ; Harrison et al. ,2019 ) 并根据海马断开假说进行解释，该假说指出皮质输入减少可能有助于到海马活动的去抑制样变化（Salami等人，2014年；Tahmasian等人，2015年）。

　　早期的研究还提供了与更差的认知和临床衰退相关的MTL内功能连接增加的证据（Salami等人，2014年）;帕斯奎尼等人。，2015年）。此外，衰老研究发现，增加的连接主要可以在后部MTL中找到（Salamiet al. , 2016）。有趣的是，虽然我们没有观察到淀粉样蛋白β+认知未受损受试者的超连接性，但淀粉样蛋白β+MCI受试者中功能连接性增加最多的区域位于双侧海马后部以及左海马后部和角回之间。最近的一项衰老研究进一步加强了这一点，该研究强调前海马连接减少，后海马连接增加（Stark等人，2019年）。

　　为了阐明MCI中这种增加的功能连接的性质，我们计算了熵作为BOLD信号可预测性的度量。功能连接性增加的MCI患者的特征是熵增加（即BOLD信号可预测性降低），并且相对于淀粉样蛋白β-认知未受损组，两种测量值的显着变化区域之间显示出清晰的空间对应关系。这表明功能连接性增加的MCI患者的BOLD时间序列更难预测，更随机，复杂性增加，这在衰老中也有类似的表现（Yaoet al. , 2013）。尽管这可能表明神经处理不理想，但目前很难完全理解这一发现的含义，需要进一步研究。

　　功能连接与记忆表现有关

　　与淀粉样蛋白-β-受试者相比，淀粉样蛋白-β+受试者的MTL和两个皮质网络之间的功能连接性降低。然而，目前尚不清楚功能连接中这些特定于网络的改变是否与记忆功能有关。在早期的研究中，DMN中功能连接的减少已被证明与记忆功能和认知能力下降有关，其中DMN内部连接的纵向变化与记忆力下降（Staffaroni等人，2018年）和临床前阿尔茨海默氏症认知能力下降有关复合材料（巴克利等人，2017年）。我们发现功能连接的减少与基线记忆表现以及认知未受损的记忆下降有关，其中认知未受损且基线MTL-皮质功能连接较低的基线认知评分较差，并且在接下来的8年内显示出更陡峭的下降率。

　　最近的一项研究侧重于衰老过程中受损的工作记忆及其与神经代码的时间解耦的关系，该神经代码理论上构成了参与记忆功能的灵活额颞电路（Reinhart和Nguyen，2019年）。他们报告说工作记忆受损并伴随着远距离MTL-前额叶皮层（即MTL-AT）θ同步不足。这与我们在认知未受损个体中减少的MTL-AT连接和即时记忆（即工作记忆）的发现非常吻合。有趣的是，通过针对这些远程theta相互作用的非侵入性干预程序可以恢复连贯性和记忆性能，这表明与MTL-AT功能断开相关的记忆障碍可能在早期阶段确实是可逆的。

　　淀粉样蛋白依赖白质束完整性的证据

　　我们发现淀粉样蛋白-β+认知未受损和淀粉样蛋白-β+MCI 受试者表现出功能连接的改变，主要发生在左半球。因此，我们开始测试左侧MTL-PM和MTL-AT连接的变化是否与两组的白质束完整性有关。对于认知未受损的个体，我们发现白质束的完整性与功能连接的减少无关。图6A和B）。然而，在淀粉样蛋白-β+MCI 中，我们发现穹窿完整性与MTL-AT连接相关，海马旁扣带与MTL-PM相关。图6C和D）。这是与以前的研究显示，在早期阿尔茨海默氏病白质纤维束的结构损伤线阶段只在神经退行性疾病阳性组和MCI（小人等，2010;佩雷拉等人2016，2018; Kantarci等人，2017年）。同样，我们发现，虽然MTL-皮质功能连接性降低与MTL结构完整性无关，但MTL-PM连接性与MCI患者的内嗅厚度之间存在关系。尽管必须谨慎解释横截面数据，但这表明在客观认知障碍尚不明显的早期阶段，连通性降低和由此产生的记忆障碍可能是可逆的。

　　局限性

　　首先，我们使用横断面MRI数据，因此重要的是使用纵向数据复制MTL-皮质系统特定功能连接的变化，以测试相同的个体是否会在横断面观察状态之间进展（来自主要的MTL-AT 到主要的MTL-PM减少功能连接）。

　　其次，我们使用CSF测量将我们的样本细分为淀粉样蛋白-β+/-，并分析功能连接与p-tau水平增加的关系。然而，由于阿尔茨海默病病理学的CSF测量值不是区域特异性的，我们无法确定我们的发现是阿尔茨海默病病理学的局部影响还是全球影响的结果。

　　结论

　　总之，我们的结果表明MTL-AT功能连接中淀粉样蛋白β相关的变化先于涉及MTL和PM区域的变化，并且已经与认知未受损个体的记忆障碍和未来衰退有关。我们的MTL亚区域分析结果符合神经病理学研究，指出周围/内嗅皮质和前海马体的早期受累。随着疾病的进展，MTL-PM连接越来越受损，在MCI后期，这种下降会促使MTL内部及其附近的连接增加。我们的分析表明，关键白质束的完整性与MCI阶段的功能连接性降低有关，但与认知未受损的个体无关，这表明在这个早期阶段的损伤可能仍然是可逆的。

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