背景介绍:软组织肉瘤(STS)是一种极为罕见的肿瘤,在所有实体瘤中所占比例小于百分之一,其会在肌肉、神经、血管、骨骼和结缔组织等处生长,并具不同的病理学特征,表现出较强的耐药性。目前对 STS 的治疗是以阿霉素为基础的化疗方案,但其高的给药频率会引起心脏损伤。
近些年来人们已经开发出一些新型抗癌药物——MGB,其在氢键、范德华力和静电相互作用下可逆插入DNA双螺旋中的磷酸——糖骨架间的空隙中(如图1所示),且对富含腺嘌呤——胸腺嘧啶的碱基序列有较高选择性[1]。他莫司汀、Trabectedin等第一代MGB药物具有严重的计量毒性且易被癌细胞内过表达的GST酶以及GSH修饰引起药物分子失活,因此采取何种策略避免药物被代谢是抗癌药物开发的重要难题。
机理介绍:溴他利星是辉瑞公司研究出的第二代MGB药物[2](其结构如图2所示);其分子是由的偏端霉素A经过 4-(2-溴代丙烯酰氨基)-1-甲基吡咯-2-羰酰氯酰化后得到的;其药物机理是在GST酶以及GSH作用下进攻的药物分子的丙烯酰胺部分发生迈克尔加成反应,后在亲和基团进攻下溴离子离去得到活性中间体,该中间体可与亲和化合物进一步作用使其烷基化,烷基化产物可再嵌入DNA中,故溴他利星无法通过GSH/GST途径解毒[3]。体内外测试实验表明:对于GST或GSH高表达的肿瘤具有较为明显的治疗效果;π和μ同工酶催化效果优于α同工酶;抗肿瘤活性不随细胞耐药性提高而提高。
图3.溴他利星作用机制。
结论:利用GST/GSH药物代谢途径开发前体药物已经成为靶向药物开发的重要策略。目前溴他利星在Ⅱ期临床试验取得令人满意的结果其药物应用前景极为广阔,可为软组织肉瘤患者带来希望。
参考文献:
[1] Hasan Y. Alniss, et al. Thermodynamics of DNA Minor Groove Binders. J. Med. Chem. 2019, 62, 385-402.
[2] 杨臻峥等. 抗肿瘤药Brostallicin Hydrochloride. 药学进展 2009, 33, 46-48.
[3] Anna Maria Caccuri, et al. Role of GlutathioneTransferases in the Mechanism of Brostallicin Activation. Biochemistry 2010, 49 , 226-235.