研究背景：三阴性乳腺癌（TNBC），一种预后非常差的乳腺癌亚型，严重威胁着女性的生命。由于TNBC的高度侵袭性限制了传统手术、放疗和化疗的有效性，因此迫切需要开发新的有效治疗方法。小干扰RNA （siRNA）介导的基因治疗，其通过特异性沉默致癌靶基因的表达而发挥作用，远优于传统药物，其低细胞毒性在肿瘤治疗中具有极大潜力。S100A4是与乳腺癌生长和转移密切相关的蛋白质之一，可以降解S100A4的mRNA并抑制相应蛋白质的表达，其表达缺陷限制了肿瘤的生长和转移。目前开发精确的肿瘤靶向和足够的siRNA递送工具仍然是高效基因治疗的挑战。为了实现精确的肿瘤靶向递送和出色的肿瘤治疗，在TME响应系统中，二氧化锰（MnO2）纳米颗粒可以作为特定药物递送的理想生物降解剂。将MnO2纳米粒子与siRNA结合可以构建一个在TNBC具有精确基因治疗潜力的递送载体。MnO2不仅作为siRNA基因传递的载体，还具有谷胱甘肽耗竭能力，可极大促进类芬顿效应，实现显著的GSH耗竭增强化学动力学疗法（CDT）。此外，利用MnO2的TME响应降解特性，还可以将其与荧光探针相结合，构建一个智能的TME可激活肿瘤定位纳米平台，这对TNBC的临床治疗具有重要意义。近年来，镧系元素荧光纳米探针由于其广泛的光谱可调范围和高灵敏度成像而被广泛开发和研究用于精确的肿瘤定位。将这种NIR-II荧光探针与MnO2结合，构建一种可以在肿瘤部位特异性激活的纳米探针，将是精确肿瘤定位的巨大进步。

　　解决方案：本文构建了基于二氧化锰涂覆的镧系元素纳米探针（ErNPs@ MnO2-siS100A4-RGD）的谷胱甘肽刺激响应纳米平台，用于与TNBC的CDT协同的高效siS100A4介导的精确基因治疗（图1）。与不含锰或RGD的其他纳米探针相比，ErNPs@MnO2-siS100A4-RGD表现出良好的生物相容性和优越的TNBC靶向效率。为了装载siRNA，首先在ErNPs@MnO2的表面修饰聚乙烯亚胺（PEI），通过静电吸收与siRNA连接。此外，Arg Gly Asp（RGD）多肽被修饰在制备的纳米颗粒的表面，其可以特异性结合在TNBC过表达的αvβ3蛋白，以确保纳米探针可以精确靶向肿瘤区域，以提高肿瘤富集。ErNPs@MnO2-siS100A4-RGD在肿瘤区域的纳米平台聚集并被肿瘤细胞内吞后，siRNA蛋白通过内体/溶酶体逃逸，以保护其不被降解。MnO2壳层可以被肿瘤区域中的GSH降解，同时精确释放siS100A4（图2），实现了智能的TME响应siRNA介导的基因治疗。同时，消耗谷胱甘肽后产生的Mn2+通过改善类芬顿反应，实现了对TNBC的类芬顿反应介导的CDT效应（图3）。随后，MnO2耗尽后将镧系元素纳米探针ErNPs暴露于NIR-II区的荧光发射下，实现精确的肿瘤定位。体内外结果均表明，该智能纳米平台具有较高的siRNA传递效率和谷胱甘肽响应的精确siRNA释放能力，与个体基因治疗相比，谷胱甘肽耗竭增强的CDT效应进一步增强了TNBC抑制，显示出优异的谷胱甘肽响应增强的NIR-II精确肿瘤成像治疗。
　　图1。 GSH刺激响应镧系掺杂NIR-II发光纳米探针与CDT协同TNBC精确基因治疗的原理图

　　
　　图2。 谷胱甘肽反应性siS100A4释放

　　
　　图3。 通过谷胱甘肽耗竭提高CDT效率原理

　　
　　图 4。 谷胱甘肽响应的NIR-II成像

　　总结：本文成功设计并构建了一种新型GSH刺激响应型ErNPs@MnO2-siS100A4-RGD纳米平台，可被肿瘤区域过表达的GSH剥离，实现与CDT协同的精准肿瘤可视化siS100A4介导的高效基因治疗。基于二氧化锰的镧系元素纳米探针是一个有前途的平台，用于精确的肿瘤靶向刺激响应基因递送系统。

　　参考文献： Liang Song， Yun Zhang。 et al。 Smart Manganese Dioxide-Based Lanthanide Nanoprobes for Triple-Negative Breast Cancer Precise Gene Synergistic Chemodynamic Therapy。 ACS Appl。 Mater。 Interfaces。 2021。 DOI：org/10。1021/acsami。1c08927