1。Nature： AlphaFold2高精度破译98。5%人类蛋白结构

　　近期，Deepmind最先进的机器学习方法AlphaFold2大规模地应用于几乎整个人类蛋白质组，极大地扩展了结构覆盖面。最新发表在Nature上的预印本论文“Highly accurate protein structure prediction for the human proteome”[1]介绍了在AlphaFold模型基础上开发的几个指标，并利用这些指标来解释数据集，进行强大的多域预测。最后，研究人员提供了一些案例研究，说明高质量的预测是如何被用来产生生物假设的。并通过一个公共数据库（由欧洲生物信息学研究所托管，网址：https：//alphafold。ebi。ac。uk/）向社会免费提供预测结果。论文的作者们预计，常规的大规模和高精确度的结构预测将成为一个重要的工具，使新的问题能够从结构的角度得到解决。

　　2。Science：颅骨和椎骨骨髓是脑膜和中枢神经实质的骨髓细胞库

　　近期，Science上报道了关于脑膜的最新研究“Skull and vertebral bone marrow are myeloid cell reservoirs for the meninges and CNS parenchyma”[2]，脑膜是一个包裹着中枢神经系统（CNS）的膜质结构，它承载着丰富的免疫细胞组合，负责中枢神经系统的免疫监视。研究表明，小鼠脑膜包含一个单核细胞和中性粒细胞池，这些细胞不是来自血液，而是来自邻近的颅骨和椎骨骨髓。在病理条件下，包括脊髓损伤和神经炎症，中枢神经系统浸润的骨髓细胞可以起源于脑边界，并显示出与血源性对应物不同的转录特征。因此，中枢神经系统的边界是由来自邻近骨髓龛的骨髓细胞填充的，在平衡和病理条件下战略性地提供先天免疫细胞。这些发现重新解释了损伤和自身免疫过程中免疫细胞对中枢神经系统的浸润，并可能为今后利用脑膜免疫细胞的治疗方法提供信息。

　　3。Science：肠道衍生的高密度脂蛋白抑制了通过门静脉的肝损伤

　　高密度脂蛋白（HDL）的生物生成需要apoA1和胆固醇转运体ABCA1。尽管肝脏产生了血液中的大部分高密度脂蛋白，但高密度脂蛋白的合成也发生在小肠中。最新的研究“Enterically derived high-density lipoprotein restrains liver injury through the portal vein”[3]中，研究人员表明，肠道来源的高密度脂蛋白以HDL3亚种形式穿越门静脉，与脂多糖（LPS）结合蛋白（LBP）复合。HDL3，而不是HDL2或低密度脂蛋白，阻止了LPS与肝脏巨噬细胞的结合和炎症激活，而是支持LPS的细胞外灭活。在涉及手术、饮食或酒精性肠道损伤的小鼠模型中，肠道来源的高密度脂蛋白的损失使肝脏损伤恶化，而通过提高和依赖提高肠道高密度脂蛋白的治疗方法，结果得到改善。因此，保护肝脏免受来自肠道的LPS的伤害是肠道合成的HDL的一个主要功能。

　　4。Nature：肠道细胞因子通过胶质细胞的代谢重编程调节嗅觉

　　2021年7月21日， Heinrich Jaspe等人于Nature发文“Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia”[4]，发现肠道细胞因子通过胶质细胞的代谢重编程调节嗅觉。

　　研究人员发现，果蝇的肠道感染可以通过对触角叶胶质细胞的代谢重编程来调节嗅觉。感染诱导的肠道内细胞因子表达激活了胶质的JAK-STAT信号，诱导了胶质单羧酸转运体和载脂蛋白胶质lazarillo（GLaz）的表达，并影响了触角叶胶质和神经元的代谢耦合。这调节了果蝇的嗅觉辨别能力，有助于其避开染菌食物，并增加了果蝇的生存能力。

　　5。Science：揭示酶的功能结构的新方法

　　2021年7月23日，美国斯坦福大学P。 M。 Fordyce和D。 Herschlag团队合作于Science发文“Revealing enzyme functional architecture via high-throughput microfluidic enzyme kinetics”[5]，研究团队通过高通量微流体酶动力学揭示了酶的功能结构。

　　研究人员研发了HT-MEK（高通量微流体酶动力学），这是一个微流控平台，单次实验可实现对1500多种酶变体进行高通量表达、纯化和表征。对于碱性磷酸酶PafA（黄杆菌的磷酸不可抑制碱性磷酸酶）的1036个突变体，研究人员进行了超过670，000次反应，并确定了多种底物和抑制剂的5000多个动力学和物理常数。此外，该研究还发现了错误折叠状态下的广泛动力学区室和独立的催化作用，揭示了与特定功能相关的残基空间连续区域。这些区域包括活性位点近端的残基，但延伸到酶表面，提供了现有方法无法获得的底层结构图。HT-MEK具有从揭示分子机制到医学、工程和设计等方面的广泛应用。

　　6。Nature： 黑色素瘤中抗肿瘤CD8+T细胞的表型、特异性和亲和力

　　2021年7月21日，美国哈佛医学院Catherine J。 Wu等人于Nature发文“Phenotype， specificity and avidity of antitumour CD8+T cells in melanoma”[6]，揭示了黑色素瘤中抗肿瘤CD8+T细胞的表型、特异性和亲和力。

　　研究人员将T细胞受体（TCR）的抗原特异性和黑色素瘤浸润淋巴细胞的细胞表型在单细胞分辨率上联系起来，发现肿瘤特异性塑造了肿瘤内CD8+T细胞的表达状态。非肿瘤反应性T细胞富含病毒特异性，并表现出非衰竭性记忆表型，而黑色素瘤反应性淋巴细胞主要表现出衰竭状态，包括不同的分化水平，但很少获得记忆特性。这些衰竭表型在过量表达的黑色素瘤抗原（在不同肿瘤中共享）或个人新抗原（针对每个肿瘤）的克隆型中都能观察到。

　　对这种肿瘤抗原的识别是通过TCR完成的，其亲和力与黑色素瘤细胞中同源靶标的丰度成反比，并与肽-人类白细胞抗原（HLA）复合物的结合亲和力成正比。外周血中TCR克隆型的持久性受到肿瘤内衰竭水平的负影响，并且在对免疫检查点阻断反应不佳的患者中有所增加，这与残留肿瘤抗原介导的慢性刺激一致。

　　原文链接：

　　[1] https：//www。nature。com/articles/s41586-021-03828-1

　　[2] https：//science。sciencemag。org/content/373/6553/eabf7844

　　[3] https：//science。sciencemag。org/content/373/6553/eabe6729

　　[4] https：//doi。org/10。1038/s41586-021-03756-0

　　[5] https：//science。sciencemag。org/content/373/6553/eabf8761

　　[6] https：//doi。org/10。1038/s41586-021-03704-y