撰文：步步先生

来源：干细胞者说

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临床路线规划图提出的背景

研究者提出了一份胰岛β细胞封装产品（干细胞衍生β细胞替代疗法）的临床试验路线规划图，以期能够提高成功转化为临床应用的可能性。这份路线图草案主要基于1型糖尿病临床研究人员的经验，尤其是参与ViaCyte公司胰岛β细胞封装产品临床研究人员的经验。

这是一份拒绝炒作和实现希望的临床规划路线图，研究者将其作为讨论制定商定框架的基础。这份临床规划路线图对很多相关人员都很有用，包括：

• 如何设定优先事宜；

• 如何协调/制定适当的监管要求；

• 如何试验设计：目标人群；关键终点；适当的控制臂和标准化的报告。

当然，这份路线图中提出的各个阶段之间并没有明确的界限，在完成前一个阶段并取得明显成功的试验，很可能在下一个阶段要研究的内容里会有成功的证据论证。

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临床路线规划图具体指导原则

  

第0阶段：临床前验证研究

监管机构对药物、器械和生物制剂的临床前验证有着不同的监管要求。在一些国家，细胞疗法可能受到多个领域的监管（如在某些国家，同时作为药物和生物技术）。

临床前研究，需要证明封装型胰岛β细胞产品的生物相容性、有效的免疫隔离、血管化和维持活细胞的能力。细胞产品必须可以逆转糖尿病，且不会引起肿瘤发生。最终，治疗产品（细胞产品加免疫隔离装置）在动物模型中逆转糖尿病的能力，将成为进行临床试验的有力依据。

动物模型也是需要的。在ViaCyte公司的临床试验开展之前，大动物模型并没有被强制要求建立。异种移植（人类细胞移植到动物体内）的屏障问题，是设计干细胞产品临床前试验面临的主要挑战。因此，在具有免疫能力的动物模型中，临床前试验失败也很正常，这也说明不了治疗产品不适合进行临床试验。

  

第1阶段：概念验证

最早期的临床试验，旨在确保包含细胞产品的封装装置的安全性和有效性。保护胰岛细胞不被机体的宿主免疫系统识别，并确保高度的生物相容性，同时促进设备外的血管化。

为了在第1阶段取得成功，设备可以先在健康志愿者中进行测试，因为还没到探索产品有效性的时候。如果1型糖尿病患者要在这个阶段参与，那要优先选择糖尿病控制良好、低血糖风险低的患者。 

  

第2阶段：生物学合理性

第2阶段的试验，旨在确保植入的细胞可以在封装装置内可存活很长时间。如果植入未成熟的祖细胞时，需要验证其成熟后为具有内分泌表型的细胞的能力；如果植入成熟的细胞，则需要具有保留内分泌表型的能力。

  

第3阶段：生理功能

在C肽阴性的受试者中移植人胰腺β细胞，循环人C肽的存在可以证实胰腺β细胞的功能的存在。

当然，这需要C肽阴性的受试者的参与，因为里面可能含是1型糖尿病。应该注意的是，通过超灵敏C肽检测，已经确定了1型糖尿病患者有一部分为微分泌者。仅仅循环C肽的存在是不够的，通过证明C肽水平的增加仅对刺激（例如口服或静脉葡萄糖激发）作出反应，证明葡萄糖依赖性胰岛素分泌是必要的。我们非常需要证实低血糖可以抑制胰岛素的分泌，并增强胰高血糖素的分泌。

  

第4阶段：临床影响

细胞产品对1型糖尿病血糖控制的能力，必须在第4阶段得到确认。临床有效性的试验通常需要一个比较臂，因为不可能做双盲。前后临床研究通常会存在较大的偏差，最初可能令人满意。或者也可能效应量非常大，比如伴随着血糖降低，HbA1c的正常化。

持续的血糖监测将有助于量化HbA1c以外因素对血糖的影响，并应在维持正常饮食和体力活动的情况下，根据胰岛素剂量的变化进行解释。低血糖风险高或控制不佳的个体可纳入本阶段的试验，因为可能有一个有利的风险-效益比，而且可能更容易证明干预的效果。然而，将需要进行胰岛或胰腺移植的严重低血糖患者包括在内是不符合伦理的。

  

第5a阶段：治疗优势

β细胞替代的最终目的是不需要外源性胰岛素治疗。在保持良好血糖控制的同时，实现胰岛素独立生成的能力是第5阶段的基准。

最初的试验可能无法建立持久的胰岛素生成能力。然而，对于有低血糖高风险的1型糖尿病患者，即使没有胰岛素独立性，维持内源性、葡萄糖依赖的胰岛素分泌预期也有实质性临床益处的（正如先前在临床胰岛移植中所证明的那样）

  

第5b阶段：临床效果

通常针对1型糖尿病创新疗法的临床转化，需要明确证明其对使用者和支付者带来益处是否大于承受的风险。

患者报告的结果，是后期临床试验设计的一个基本要素，需要确保可接受性、患者满意度和改善生活质量。1型糖尿病患者应该参与试验的设计，考虑到干预的新颖性，这可能需要新的工具来充分描述患者报告的结果的变化。此外，医疗成本也需要系统的经济分析，而系统地、前瞻性地收集患者报告的结果将有助于成本-效用分析。

  

第5阶段之外

我们建议建立患者登记册，对接受胰岛β细胞封装产品（干细胞衍生β细胞替代疗法）的患者进行长期随访登记，以提供安全有效和持久性方面的重要信息。

此外，建议微血管和大血管并发症患者的基线状态分型，并定期重新评估，以确定其对并发症的影响。我们不推荐额外的“第6阶段”，来证明糖尿病并发症的预防或逆转。此外，在长期建立的1型糖尿病中，逆转微血管损伤可能是困难的，将参与者排除在β细胞替代试验中是不幸的，他们可以从改善血糖控制中即时、短期的好处。

  

其他工作/要求

β细胞替代试验的关键问题，就是临床结果对1型糖尿病患者一定要有意义。临床结果还必须要求可以重复和精确地测试。当然，结果测试应只反映细胞产品干预的成功，而不是受改善护理或与其他因素的影响。

理想情况下，这个结果可用于横向对比，比较来自不同干预措施的结果（比如胰岛移植，人工胰腺和免疫调控等）。然而，只依赖于C肽产生或胰岛素剂量多少的结果，就不能其它手段干预（如人工胰腺）进行比较。但是，这个“连续血糖监测数据”的结果定义，可应用于任何治疗1型糖尿病的方法。

参考文献：