单体药理-if23+:顶级研究团队联合揭示人参多糖可增强免疫疗法的抗肿瘤作用-如沐风科研-科易网技术创新

单体药理-if23+:顶级研究团队联合揭示人参多糖可增强免疫疗法的抗肿瘤作用

单体药理顶级团队人参多糖疗法

如沐风科研 2021-11-30 694

【写在前面】：本期推荐的是由澳门科技大学\中国科学院武汉病毒研究所\中山大学附属第一医院\首都儿科研究所\广东医科大学\广州中医药大学\澳门镜湖医院等研究团队发表于GUT(if23.059)的一篇文章，揭示人参多糖改变肠道菌群和犬尿氨酸/色氨酸比例，增强抗程序性细胞死亡1 /程序性细胞死亡配体1(anti-PD-1/PD-L1)免疫疗法的抗肿瘤作用。

【期刊简介】

图片源自杂志官网

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（网址/）

【接收范围及审稿周期】

GUT是肠胃病学和肝病学方面的国际领先期刊，在出版有关消化道，肝脏，胆道和胰腺的一流临床研究方面享有盛誉。在胃肠病学和肝病学的所有领域提供最新的，权威的，以临床为导向的报道。定期发表的文章包括主要机构的文章，这些文章描述了可能在可预见的将来对临床实践产生影响的新型疾病机制以及诊断和治疗新的治疗策略。

选择性的OA期刊，审稿周期一般为1~3个月。版面费2,500 GBP。

【题目及作者信息】

Ginseng polysaccharides alter the gut microbiota and kynurenine/tryptophan ratio, potentiating the antitumour effect of antiprogrammed cell death 1/ programmed cell death ligand 1 (anti-PD-1/PD-L1) immunotherapy

【摘要】

目的：程序性死亡1及其配体1（PD-1 / PD-L1）免疫疗法有望用于晚期肺癌治疗，但应答率有待提高。肠道菌群在免疫疗法致敏中起关键作用，人参已显示具有免疫调节潜力。在这项研究中，我们旨在研究人参多糖（GPs）和αPD-1单克隆抗体（mAb）的联合治疗是否可以通过调节肠道菌群来敏化应答。

设计思路：给同基因小鼠模型灌胃GPs和αPD-1mAb，通过粪便微生物菌群移植（FMT）和16S PacBio单分子实时（SMRT）测序评估联合治疗对肠道菌群的敏化抗肿瘤作用。为了评估免疫相关的代谢产物，对血浆样品进行了代谢组学分析。

结果：我们发现GPs通过增加微生物代谢产物戊酸和降低L-犬尿氨酸以及Kyn / Trp的比例来增加对αPD-1mAb的抗肿瘤反应，这有助于抑制调节性T细胞并在诱导后Teff细胞诱导联合治疗。此外，微生物分析表明，在临床上对PD-1阻滞剂的响应者中，副细菌副杆菌和寻常型细菌的含量高于未响应者。此外，联合疗法通过将肠道菌群从无反应者重塑成有反应者而使从六种无反应者接受FMT的小鼠对PD-1抑制剂的反应敏感。

结论：我们的结果表明，GPs与αPD-1mAb结合可能是使非小细胞肺癌患者对PD-1免疫治疗敏感的一种新策略。肠道菌群可用作预测抗PD-1免疫疗法反应的新型生物标志物。

图文摘要

【前言】

肺癌在全球范围内具有最高的发病率和死亡率。在所有肺癌中，大约80％–85％是非小细胞肺癌（NSCLC）。程序性死亡1（PD-1）抑制剂及其配体PD-L1是缺乏敏感性EGFR或ALK突变的转移性NSCLC的有效疗法。然而，即使将这些生物标记物用作金标准，其缓解率（< 25％）仍然不能令人满意，甚至导致过度进展性疾病（HPD）。因此，仍然需要针对大多数晚期NSCLC患者和更有效的一线治疗方法，以寻找可从中受益的患者。

已经进行了广泛的研究，以确定PD-1 / PD-L1途径抑制剂与其他治疗药物或具有免疫调节作用的药物的新组合，这些药物或免疫调节作用可能会增强抗肿瘤反应。最近，肠道菌群激发了人们对癌症免疫治疗的极大热情。已显示在临床前肿瘤模型和癌症患者中对癌症免疫治疗均具有良好的反应。因此，提出了调节肠道菌群的策略来治疗癌症患者，并作为新的反应预测生物标记物。

人参已经在亚洲广泛使用了数千年，不仅作为药物而且还作为膳食补充剂。长期服用人参提取物已显示出可通过增加双歧杆菌，乳杆菌，梭状芽孢杆菌等的丰度来调节大鼠肠道菌群。人参包含许多活性成分，包括人参皂苷，精油，肽聚糖，多糖，含氮化合物，脂肪酸和酚类化合物。

人参多糖（GPs）已被证明负责免疫调节功能，例如巨噬细胞，T细胞和自然杀伤细胞的激活。此外，GP改善肠道代谢并调节肠道菌群，特别是增强乳酸杆菌属的生长。然而，GPs的治疗潜力在癌症免疫治疗中尚未得到很好的研究。该研究的主要目的是确定GP的协同抗肿瘤作用，并研究潜在的作用是否与肠道菌群调节及其相关的治疗机制有关。

该研究发现GPs通过增加微生物代谢产物戊酸和降低L-犬尿氨酸以及Kyn / Trp的比例来增强对αPD-1 mAb的抗肿瘤反应，这有助于抑制调节性T细胞和诱导Teff细胞联合治疗。此外，微生物分析表明，在临床上对PD-1阻滞剂的响应者中， Parabacteroides distasonis 及 Bacteroides vulgatus 的含量高于未响应者。此外，组合疗法通过将肠道微生物群从无反应者重塑成反应者，从而使接受FMT的小鼠从6个无反应者中获得了对PD-1抑制剂的反应。

【结果部分】

1.GP在常规和人源化PD-1敲入（HuPD-1）LLC的小鼠中增强了αPD-1mAb的抗肿瘤作用.

2.联合治疗后，细胞毒性CD8 + T细胞数量增加，而Treg细胞数量减少。

3.联合治疗通过调节肠道菌群和增强肠道免疫力来维持肠道稳态。

4.联合治疗后SCFA的丰度增加而IDO活性降低。

5.通过16S PacBio SMRT测序对应答者（Rs）和非应答者（NRs）之间肠道菌群多样性的比较。

6.GPs恢复了从无反应者移植了微生物菌群的LLC荷瘤小鼠对αPD-1mAb的反应。

7.图文摘要：GPs与αPD-1mAb结合可通过恢复肠道菌群来提高反应率。

（A）GPs通过增强CD8 T细胞功能，增加IFN-γ和TNF-α的产生以及降低Treg在循环系统中的抑制作用来增强αPD-1mAb的抗肿瘤作用，这可以通过重塑肠道菌群来解决因此会影响色氨酸的代谢和SCFA。联合处理可增加含LLC小鼠的幽门螺杆菌的丰度。联合治疗上调了CLCA3，TFF3，AGR2，Zg16，Pla2g10和Guca2a等上皮保护基因的表达。代谢产物SFCA和犬尿氨酸进入血液循环系统并增强免疫功能，从而抑制了肿瘤的生长并延长了生存期。

（B）联合疗法恢复了肠道菌群，这有助于将肠道菌群从无反应者恢复为反应者，从而增强了对αPD-1mAb的反应。通过16S SMRT测序发现，对pembrolizumab的应答者中，副细菌副杆菌和寻常型拟杆菌（Bacteroides vulgatus）含量较高。当通过粪便微生物群移植（FMT）将肠道微生物群从无反应者移植到无菌小鼠中，然后在定植后接种LLC肿瘤细胞时，对小鼠进行联合治疗。与αPD-1mAb和媒介物组相比，通过16S PacBio SMRT测序在组合组中发现了丰富的寻常型芽孢杆菌和排球假单胞菌。同时，联合疗法可通过增强CD8 + T细胞的功能，增加IFN-γ，TNF-α和颗粒酶B的产生并减少Treg细胞来显着抑制肿瘤的生长。

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