烯烃作为有机化合物中最常见的结构单元,它的选择性双官能团化能够在碳碳双键两端引入不同基团,不但能够丰富化合物的多样性,而且能够有效减少合成步骤(Scheme 1a),尤其是烯烃的1,2-烷基-甲氨酰化,能够合成广泛存在于生物活性分子和聚合材料中的酰胺化合物。近年来,有机化学家报道了不少实现烯烃烷基-甲氨酰化的方法,如通过金属催化两组分分子内环化反应实现烯烃烷基-甲氨酰化,但该方法底物局限于氨基甲酰烯烃底物(Scheme 1b)。因此,如何高效实现烯烃的选择性双官能团化具有十分重要的意义。
近日,德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan教授团队报道了可见光诱导Pd催化烯烃的三组分反应,实现了烯烃的双官能团化(Scheme 1c)。相关成果发表在ACS Catal.上(DOI: 10.1021/acscatal.1c04183)。
(图片来源:ACS Catal.)
首先,作者研究了在Pd(II)催化条件下非活化烷基碘与叔丁基异氰酸酯的反应情况(Scheme 2)。结果显示,当叔丁基异氰酸酯与不同烷基碘反应时,反应能以82%-88%的优异产率得到相应产物。
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基于此,作者以苯乙烯(1a)、(三甲基硅)甲基碘(2a)和叔丁基异氰酸酯(3a)作为反应底物,对反应条件进行了优化(Table 1)。首先,作者发现在标准条件下,反应能以65%的GC产率得到目标产物5a,但同时也观察到了少量Heck反应产物6和氨羰基化产物4a。接着,作者在相同反应条件下,用醋酸钯替换催化剂Pd G3,或不加入PivOH,发现反应产率显著降低,并且副产物含量大大增加。然后,作者又尝试不加入催化剂和配体,发现反应基本不发生,说明催化剂对于反应的重要性。最后,作者发现当将反应置于黑暗环境时,完全没有观察到目标产物的生成。经过筛选,作者确定了Pd G3(10 mol%)为催化剂、Xantphos(30 mol%)为配体、PivOH为酸、Cs2CO3为碱和PhH/dioxane(4/1)为溶剂的反应条件。
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在最优反应条件下,作者首先考察了芳基乙烯底物的官能团兼容性(Table 2)。结果显示,苯环上带有卤素、酯基、三氟甲基、氰基、甲基、甲氧基、醛基的苯乙烯底物均可与(三甲基硅)甲基碘(2)和叔丁基异氰酸酯(3)发生反应,以良好的产率得到目标产物(5a-5p, 5r-5s),但带有两个三氟甲基的底物反应产率仅为28%(5q)。此外,该反应还能耐受杂环和多环底物,以47%-57%的反应产率得到相应产物(5t-5x)。接着,作者保持苯乙烯和叔丁基异氰酸酯不变,考察了烷基碘底物的适用范围(Table 2)。结果表明,反应能够耐受各种一级和二级烷基碘底物,以37%-78%的反应产率得到目标产物(5y-5z, 5aa-5ah)。此外,饱和杂环底物同样适用于该反应,以51%-66%的产率得到目标产物(5ai-5ak)。最后,作者又探讨了异氰酸酯底物的适用范围。结果显示,1-金刚烷异氰酸酯与苯乙烯和正丁基碘反应能以70%的产率得到目标产物5al,但1,1,3,3-四甲基丁基异氰酸酯底物的反应产率仅为28%(5am)。此外,双官能团化产物N-叔丁基酰胺5y能够分别通过硫酸和三氟醋酸水解得到羧酸8和未保护酰胺7(eq 1)。
(图片来源:ACS Catal.)
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基于烯烃的烷基-甲氨酰化的成功实现,作者对烯烃的烷基-氰化做了进一步研究(Table 3)。结果显示,当利用BF3·Et2O对反应中间体烯酮亚胺进行处理时能够以良好的产率得到氰化产物,并且反应能够耐受一级和二级烷基碘(9a-9e)和不同的取代苯乙烯底物(9f-9i)。
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作者又对烷基-氰化产物的衍生化进行了研究(Scheme 3)。作者利用苯乙烯(1a)、正丁基碘(2b)和叔丁基异氰酸酯在标准条件下反应,再与TMSN3发生氢叠氮化/[3+2]环加成反应以41%的产率得到四氮唑化合物10(Scheme 3-1);或与苯胺发生亲核加成以68%的产率得到脒类化合物11(Scheme 3-2)。上述结果说明了三组分偶联产物可以作为中间体来合成其他复杂分子,进一步证明了该合成方法的实用价值。
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接下来,作者利用一系列实验对反应机理进行了研究(Scheme 4)。首先,作者利用苯乙烯(1a)与叔丁基异氰酸酯(3a)和烷基碘(2o)在标准条件下反应,发现得到了开环产物12。同时,作者利用乙烯衍生物(1y)与叔丁基异氰酸酯(3a)和烷基碘(2a)在标准条件下反应,发现反应经自由基机理以43%的产率得到三取代烯烃产物13(Scheme 4a)。接着,作者以卤代烯烃2p为底物,发现反应仅以6%的产率得到常规产物14,却经5-exo-trig自由基环化以58%的产率得到了环化产物5ab(Scheme 4b)。最后,作者在反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO,并没有观察到偶联产物的生成,而是以61%的产率得到化合物15(Scheme 4c)。
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基于上述研究,作者提出反应机理假设(Scheme 5)。首先,催化剂Pd(0)与烷基碘发生单电子转移得到烷基Pd(I)-自由基复合物D。随后,D通过自由基加成与烯烃反应,从而得到了苄型自由基复合物B。B能够被异氰酸酯快速捕获生成亚胺自由基C,而自由基C则通过β-H消除得到关键中间体A,并再生Pd(0)以完成催化循环。最后,A经酸化即得到目标产物5。
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小结:德克萨斯大学达拉斯分校Vladimir Gevorgyan教授团队报道了一类可见光诱导Pd催化烯烃的三组分反应,成功实现烯烃的双官能团化。该反应不仅条件温和、官能团兼容性好以及选择性高,并且偶联产物可通过简单反应衍生为其他常见的官能团,在药物化学和有机合成中具有实用性。
论文信息:
Three-Component Visible-Light-Induced Palladium-Catalyzed 1,2-Alkyl Carbamoylation/Cyanation of Alkenes
Xiangqing Jia, Ziyan Zhang, and Vladimir Gevorgyan*
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