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John F. Hartwig《Nature》二氟甲基C-F活化去对称化:构建单氟手性季碳化合物

甲基 单氟手性 季碳 化合物
化解chem    2022-05-05    904

点蓝色字关注化解 Chem

文章第一作者为Srikrishna Bera, 共同一作为 Runze Mao
该文通讯作者为Xile Hu
作者单位: École Polytechnique Fédérale de Lausanne
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引言


今天分享一篇方法学研究成果,该研究以Article形式发表在《Nature Chemistry》上

作者报道了Ni-H加成到内烯,随后经过镍催化烷基-烷基偶联策略,实现对映选择性的C(sp3)-C(sp3)偶联:




1
 简介
两个烷基片段的交叉偶联,可以有效地构建C(sp3)碳为中心的有机分子,这种方法对于药物发现与合成研究非常具有吸引力。但是,在没有活化基团(芳基、乙烯基或羰基)情况下,对映选择性C(sp3)-C(sp3)偶联极具挑战性。

高通量合成,在药物开发中,已然成为一种行之有效的标准。开发通用的烷基交叉偶联方法,实现C(sp3)-C(sp3)键的构建,将有力地推动药物研究与开发。但是,目前烷基亲电试剂的对映选择性交叉偶联,尤其是烷基烷基交叉偶联,仍然存在极大的挑战。
因此,作者尝试解决这个问题。他们使用的策略是:金属氢物种对应选择性地加成到内烯,生成一个手性金属烷基中间体,随后通过对映选择性的烷基-烷基偶联,实现对映选择性的C(sp3)-C(sp3)键的构建:

该过程在烯烃碳上特异地构建立体中心,再和消旋的烷基亲电体偶联,实现对应选择性的烷基-烷基偶联。目前,该研究方法还是存在很多局限。

最近几年,Cu-H催化内烯对映选择性官能团化得到了广泛深入研究。但是,通过原位生成手性的有机铜中间体,再与非活化的烷基亲电试剂进行偶联,仍然是未解决的问题


在与烷基亲电试剂进行偶联方面,Ni-H催化剂相比Cu-H更为适宜。然而,Ni-H插入内烯后,经常会进行链行走,生成端烯、伯烷基镍物种。导致原位构建手性中心困难


有研究表明, α-芳基或α-硼基导向基团可以稳定支链有机镍物种,然而这种中间体与烷基亲电试剂的对映选择性偶联还不清楚。 目前发现有一例使用碘苯有类似有机镍物种进行偶联的报道,但是对映选择性一般(62% ee)。
作者基于这些研究痛点,实现了Ni-H催化非活化烷基卤代物与烯基硼酸酯对映选择性C(sp3)-C(sp3)偶联:


手性烷基硼酸盐可通过硼氢化、Matteson反应或富对映体α-锂化苯甲酸盐制备。但是,目前这些策略存在区域选择性、需要化学计量的手性试剂等问题。
近年来,基于不对称催化的氢化反应、定向硼氢化反应、1,2-金属酸盐重排反应和对映聚合根岸基偶联反应等新方法得到了发展:

这些方法虽然可以实现多种手性烷基硼化合物的制备,也仍然存在许多限制。例如:氢化需要特殊的和难以接近的底物,氢化硼需要具有特定指导基团的底物。另一方面,基于1,2-金属酸盐重排和根岸基偶联的方法采用反应性有机金属试剂,破坏了官能团的兼容性。

在温和的反应条件下,以易得且稳定的烯烃为亲核试剂,以未活化的卤代烷基为亲电试剂,作者开发的方法在反应效率、底物可用性和范围以及官能团耐受性方面具有显著优势。特别是,许多药物分子和天然产品的产品后功能化的应用进行了展示。


2
探索与优化
反应条件的探索与优化:

经过探索获得的标准条件下,底物1a和碘代烷2a,反应分离收率为69%,对映选择性达到了92% ee。

研究发现,手性配体对于该反应的产率和对映选择性都具有较大影响

金属镍盐则对反应收率影响较大,而对于手性影响较小

溶剂对于反应的顺利进行存在很大的溶剂效应



3
适用范围
获得了反应的最佳条件后,作者进行反应底物适用性研究:

该反应具有良好的官能团兼容性,对于底物中存在卤素、醚、硅醚、羧醛、缩酮、酯基等,都可以顺利反应,大部分反应具有较好的收率,并且均能保持优秀的对映选择性


随后,作者还将该方法进行了应用研究:



4
机理


根据实验验证与理论研究,作者提出反应的机理过程:

镍催化剂经过单电子转移机制,将卤代烷转化为烷基自由基,和卤代二价镍物种,该镍物种与硅氢试剂进行转金属化,生成Ni(II)-H化合物C,随后对烯基硼化合物进行加成,得到的中间体D与之前产生的烷基自由基进行氧化加成,生成三价镍物种E,最后经过还原消除,生成目标C(sp3)-C(sp3)偶联化合物,并重生镍催化剂A



评述

作者开发了一种Ni-H催化对映选择性实现C(sp3)-C(sp3)交叉偶联的方法,该方法使用烯基硼和烷基碘化合物为底物。
这种偶联反应生成一系列手性烷基硼酸频哪醇酯(Bpins),它既是通用的中间体,也是生物活性分子的重要片段。


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