烯烃的双官能团化反应作为合成化学中重要的策略可以实现从简单易得的原料出发,快速高效地合成结构复杂的分子,从而为具有生物活性和药物活性的分子的合成提供便捷的途径。吡咯烷作为天然产物以及药物分子中常见的结构单元,具有重要的生理活性(Scheme 1B)。然而,对于2位取代的吡咯烷分子的构建依然没有非常好的方法。
Scheme1. Summary of aminoakynylation.
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
近日,苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira教授课题组报道了一例以2-吡啶甲酰胺作为导向基,在钯催化条件下实现多取代烯烃的顺式氨炔基化反应,构建了一系列2位取代的吡咯烷分子(Scheme 1A)。该反应的亮点在于:2-吡啶甲酰胺作为导向基在保证反应立体选择性的同时,也作为亲核试剂参与了分子内的关环反应。并且,不同类型的烯烃如:单取代烯烃、二取代烯烃甚至是三取代烯烃均能够兼容反应的进行。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.202204535)。
Table 1.Exploration of reaction conditions.
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
作者通过前期的工作调研发现,Waser教授以N-Boc保护的4-戊烯酰胺为底物,在钯催化条件下可以与炔基溴代物反应得到2位取代的吡咯烷分子,然而该反应底物局限于末端烯烃(Scheme 1C)。同时,2-吡啶甲酰胺作为导向基可以参与一系列烯烃的官能团化反应,包括:Heck反应、C-H活化反应、加氢官能团化反应、1,2-双官能团化反应等(Scheme 1D)。在这些工作基础上,作者对2-吡啶甲酰胺导向的分子内烯烃氨炔基化反应条件进行了筛选,发现:以1a和TIPS保护的炔基碘化合物3为底物,Pd(PPh3)Cl2为催化剂,DCE为溶剂,K2CO3为碱添加剂,在80 ℃条件下能够以85%的产率得到目标产物(Table 1,entry 1)。将碘化物替换成对应的溴化物以及将吡啶甲酰胺替换成N-Boc取代的底物均为未得到目标产物(entry 3-5)。同时,作者也尝试了Waser教授发展的条件,也没有得到相应的产物(entry 6和7)。
Scheme 2.Reaction scope.
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
基于该反应条件,作者构建了一系列2位取代的吡咯烷分子(Scheme 2)。单取代、二取代以及三取代烯烃底物均能够兼容反应的进行。不同供吸电子基取代的苯环、酯基以及硅基均能够以较好的产率得到目标产物。同时,作者发现对于二取代烯烃底物,烯烃的顺反构型对于产物的立体选择性存在影响(2g-2l)。
Scheme 3.Alkyne scope.
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
接下来,作者又尝试了不同取代的炔烃底物(Scheme 3)。除了硅取代基以外,芳基以及烷基类的炔烃都可以兼容反应的进行。并且,具有空间位阻的底物在该反应条件下也有很好的耐受性(5和6)。
Scheme 4.Sequential C-H activation/aminoalkynylation.
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
为了进一步验证该方法的适用性,作者将C-H活化以及氨炔基化反应进行串联(Scheme 4)。从而快速高效地构建了一系列结构复杂的2位取代的吡咯烷分子(产物13、16和19)。同时,作者也证明了一锅法C-H烯基化/环化反应的可行性。
Scheme 5.Product derivatizations.
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
得到的分子内氨炔基化产物也可以进一步衍生(Scheme 5)。产物2a在Zn/HCl条件下可以将2-吡啶甲酰胺脱除得到产物21,而在Bu4NF条件下可以将硅取代基脱除得到产物22。另外,产物2k通过保护基的脱除以及Pictet-Spengler反应可以得到四氢异喹啉产物23。总结:Carreira教授课题组以2-吡啶甲酰胺为导向基,实现了钯催化条件下多取代烯烃的顺式氨炔基化反应,构建了一系列结构复杂的吡咯烷分子。导向基的使用在保证反应立体选择性的同时,也作为亲核试剂参与了分子内的关环反应。并且,反应具有非常好的官能团兼容性以及普适性。该方法的建立为吡咯烷分子的高效构建提供了新途径。Picolinamides and Iodoalkynes Enable Palladium-Catalyzed syn-Aminoalkynylation of Di- and Trisubstituted Alkenes to Give PyrrolidinesNicolas Müller, Benedikt S. Schreib, Sebastian U. Leutenegger, Erick M. Carreira*Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.202204535)
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