重症TOP期刊发表来自中国的多中心RCT研究：胰腺炎&免疫治疗-临床科研与meta分析-科易网技术创新

重症TOP期刊发表来自中国的多中心RCT研究：胰腺炎&免疫治疗

临床科研医学技术

临床科研与meta分析 2022-07-01 685

目的

感染性胰腺坏死（IPN）是急性坏死性胰腺炎（ANP）的一种高发病率并发症。由于有证据表明急性胰腺炎中存在早期免疫抑制，因此免疫增强可能是一种治疗选择。该试验旨在评估早期免疫增强胸腺肽 α1 (Tα1) 治疗是否会降低预测为严重 ANP 患者 IPN 的发生率。

方法

我们进行了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入急性生理学和慢性健康评估 II (APACHE II) 评分 ≥ 8 且计算机断层扫描 (CT) 严重程度评分 ≥ 5 的 ANP 患者在症状出现出现7天内入院。入组患者被分配接受皮下注射 Tα1 1.6 mg，前 7 天每 12 小时一次，随后 7 天每天一次 1.6 mg，或匹配安慰剂（生理盐水）。主要结果是入院期间出现 IPN。

结果

共有 508 名患者被随机分组，其中 254 名被分配接受 Tα1 和 254 名安慰剂。绝大多数参与者需要入住重症监护病房 (ICU) (479/508, 94.3%)。在入院期间，Tα1 组 40/254（15.7%）名患者发生 IPN，而安慰剂组 46/254 名患者（18.1%）发生 IPN（差异 -2.4% [95% CI - 7.4 至 5.1%]；p = 0.48）。四个预定义亚组的结果相似。其他主要并发症无差异，包括新发器官衰竭（10.6% 对 15%）、出血（6.3% 对 3.5%）和胃肠瘘（2% 对 2.4%）。

结论

对预测为严重 ANP 的患者进行免疫增强 Tα1 治疗并未降低入院期间 IPN 的发生率。

方法

试验设计和监督

这是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验，旨在评估 Tα1 除标准治疗外对预测为严重 ANP 患者 IPN 发展的疗效。该试验得到了所有参与地点的当地医院伦理委员会的批准，并在注册开始前在 ClinicalTrials.gov Registry ( NCT02473406 ) 上注册。试验方案于 2020 年发表 [，完整的协议和统计分析计划可在补充协议中找到。本研究由中国江苏省科技计划项目（编号：SBE2016750187）资助，赛克隆药业控股有限公司部分资助，在研究期间提供试验药物和会议支持。资助者不参与试验的设计、数据收集、解释或手稿准备。

研究人群

诊断为 AP 的患者年龄在 18 至 70 岁，急性生理学和慢性健康评估 II (APACHE II) 评分 ≥ 8 且计算机断层扫描 (CT) 严重程度评分 [ 20 ] ≥ 5 在腹痛发作7天内入院入标准。AP 的诊断基于修订的亚特兰大分类 (RAC) 标准。如果患者怀孕、有慢性胰腺炎病史、有潜在的恶性肿瘤、在入组前接受过胰腺坏死干预、已知有严重的心血管、呼吸、肾脏或肝脏疾病史，或预先存在免疫缺陷，则被排除在外获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 等疾病。

在每个地点，随机分组前都获得了患者或其近亲的知情同意。患者于 2017 年 3 月 18 日至 2020 年 12 月 10 日入组。随访于 2021 年 3 月 10 日完成。

随机化、分配隐藏和干预

每个符合条件的参与者从计算机生成的序列中以 1:1 的比例随机分配到 Tα1 组或安慰剂组，使用按站点分层的 4 块区组随机分配。随机分配序列由金陵医院的独立统计学家生成。使用盲药包实现了分配隐藏。患者被分配接受皮下注射 Tα1（SciClone Pharmaceutical Co., Ltd, Hong Kong），头 7 天每 12 小时 1.6 mg，随后 7 天每天 1.6 mg，或匹配安慰剂（生理盐水，成都同德药业有限公司，成都）同期。试验药物最多给药 14 天，或直至出院或死亡，以先发生者为准。

参与者、治疗医师和研究人员对治疗分配不知情，以尽量减少潜在的偏见。在开发统计程序时，试验统计学家也被设盲。Tα1 和安慰剂以相同标记的单个小瓶提供。患者护理的所有其他方面均根据国际指南提供。因此不建议使用预防性抗生素。

数据采集

开发了一个基于网络的数据库（Unimed Scientific Inc.，无锡，中国）用于数据收集（访问）。在报名前，每个参与地点都组织了一次数据录入和存储培训的启动会议，以确保高质量的数据收集。

试验结果

主要结果是入院期间出现 IPN。当存在以下一项或多项标准时，即可诊断 IPN：CT 上胰腺和/或胰周坏死组织内有气泡；通过细针抽吸、引流或坏死组织切除获得的胰腺和/或胰周坏死培养阳性。所有报告的阳性病例均由远程裁决委员会审查。远程裁决委员会的决定优先于治疗的临床医生。次要临床结果包括随机分组后 90 天的 IPN 和经修订的亚特兰大分类定义的新发器官衰竭、死亡率、需要干预的出血、需要干预的胃肠道瘘、血培养阳性和首次入院时的胰瘘。次要实验室结果包括随机化和阳性血培养后第 7 天和第 14 天的 C 反应蛋白 (CRP)、单核细胞人类白细胞抗原-DR (mHLA-DR) 和淋巴细胞计数。

统计分析

根据我们之前的研究，在我们的研究人群中首次入院期间 IPN 的发生率约为 25% 。估计 520 名患者的样本量在 5% 的 2 侧 α 值下提供 80% 的功效，以证明在入院期间 IPN 的绝对风险降低 10%（安慰剂组 25% 与 Tα1 组 15%组），考虑到 4% 的失访率（PASS V.11，NCSS 软件，美国凯斯维尔）。

主要分析基于意向治疗 (ITT) 人群，然后针对主要结局和关键次要结局进行符合方案 (PP) 人群敏感性分析。连续数据报告为平均值和标准差或中位数和四分位间距，这取决于它们分布状态。分类数据以数字和百分比表示。

广义线性模型 (GLM) 用于比较组间差异并计算主要结果的风险差异及其 95% 置信区间。GLM 也被用来分析以治疗为预测因子的次要结果指标。Kaplan-Meier 曲线用于比较随访90天后 IPN 的累积发病率，并使用log rank 检验进行统计分析。预定义了四个亚组，用于评估入院期间和随机分组后 90 天的 IPN 发生率：AP 的严重程度（严重和非严重）、年龄（> 60 和 ≤ 60 岁）、 AP（胆道和非胆道）和胰腺坏死程度（> 50% 和 ≤ 50%）。

使用 SAS 9.4 ®进行分析。统计检验将是双向的，p 值 < 0.05 将被视为显着。

结果

招募结果和基线特征

在研究期间，对 3569 名 AP 患者进行了资格评估，其中 508 人在中国 16 家医院参加了试验。在这 508 名随机患者中，254 名被分配接受 Tα1 和 254 名安慰剂。最常见的排除原因是入院时间 > 评估前 7 天且 APACHE 评分 < 8。10 名患者 (2%) 在随机分组当天接受了研究药物，而其他患者则在第二天接受了研究药物。Tα1 组 11 名患者和安慰剂组 8 名患者在治疗期间撤回同意，但未拒绝随访和数据使用（图 1）。安慰剂组中的三名患者因不良反应中途停止研究干预。

Tα1 组和安慰剂组之间的基线人口统计学和特征没有显着差异（表1）。高甘油三酯血症是两组 AP 的主要原因，约占病例的一半（48.8% 对 50%）。绝大多数试验参与者需要入住 ICU (479/508, 94.3%)。

主要结果和次要结果

在首次入院期间，Tα1 组 40/254 例 (15.7%) 患者发生 IPN，而安慰剂组为 46/254 例 (18.1%) 患者（差异 - 2.4% [95% CI - 7.4 至 5.1%]；p = 0.48）。在 86 例 IPN 患者中，74 例根据微生物学结果确诊（66 例在导管引流过程中获得，8 例在开放手术期间获得），12 例仅基于放射学检查结果。随机分组后 90 天，Tα1 组 57/254 名（22.4%）患者发生 IPN，而安慰剂组 65/254 名患者（25.6%）发生 IPN（差异 - 3.3% [95% CI - 9.2 至 4.8%]；p = 0.39)。在入院后或随机分组后 90 天，组间死亡率没有差异（表2）。直到随机化后 90 天的 IPN 累积发生率的 Kaplan-Meier 曲线显示在图 3 中。Tα1 组和安慰剂组之间发生 IPN 的概率没有显着差异（Log-Rank p = 0.39）。

其他主要并发症无差异，包括新发器官衰竭（10.6% vs. 15%；差异 - 4.3% [95% CI - 8.2 至 1.9%]；p = 0.15），出血（6.3% vs. 3.5）。此外，在 ICU 或住院时间、导管引流、微创清创或开放手术的要求方面没有显着差异（表2）。对于 mHLA-DR，组间在第 7 天和第 14 天未检测到差异（在线补充表 S5）。