中药药理-if10+审稿仅10天:复旦/北大等揭示芍药苷可控制慢性结肠炎巨噬细胞释放C1q防止肠道干细胞异常增殖和分化

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如沐风科研    2022-08-05    150



题目及作者信息

Paeoniflorin prevents aberrant proliferation and differentiation of intestinal stem cells by controlling C1q release from macrophages in chronic colitis


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摘要】(阅读原文为主


炎症性肠病的病理特征需要治疗策略,除了控制炎症外,还需要恢复肠黏膜屏障功能。据报道,芍药苷是一种从芍药根中分离出来的具有生物活性的草药成分,可预防小鼠急性结肠炎。然而,芍药苷预防结肠炎的直接分子靶点仍然难以捉摸。在这里,我们使用 IL-10-/- 慢性结肠炎模型评估了芍药苷的治疗效果,并探索了所涉及的确切作用机制(背景)。我们的研究结果表明,芍药苷的灌胃显著改善了炎症反应并恢复了IL-10-/-结肠炎小鼠的异常肠道增殖和分化。通过使用化学生物学方法,我们确定了C1q 的关键成分C1qa 是芍药苷的直接靶标。芍药苷与C1qa 的结合阻止了 C1q 在巨噬细胞上的裂解,导致表面膜锚定C1q 的聚集和 C1q 分泌减少。过量的表面膜锚定 C1q 显著增强了巨噬细胞的吞噬能力,促进了小鼠结肠中浸润的细菌和炎症细胞的清除。芍药苷降低的 C1q 分泌抑制了 Wnt/β-catenin 信号传导的激活,从而纠正了肠干细胞 (ISC)的异常增殖和分化(结果)。总之,我们的研究表明,芍药苷可以通过C1q 桥接巨噬细胞-ISC串扰来协调黏膜愈合和肠道炎症消除,提出了一种通过靶向 C1q 恢复黏膜稳态来治疗慢性结肠炎的新策略。


图文摘要

前言
炎症性肠病(IBD) 主要分为克罗恩病(CD) 或溃疡性结肠炎(UC),是一种以进行性黏膜损伤为特征的慢性复发性炎症性疾病。黏膜免疫系统失调、基因突变和环境因素等多种致病因素扰乱黏膜屏障功能,导致肠道致病菌和外源性抗原易位进入固有层,从而加重炎症反应,进一步破坏黏膜屏障。因此,IBD的治疗策略不仅要有效控制炎症,还要恢复肠黏膜屏障功能。然而,目前可用于IBD治疗的药物,如美沙拉嗪、免疫抑制剂和抗细胞因子生物制剂,主要针对肠道炎症,黏膜屏障修复效果不理想。
芍药苷是从芍药根中提取的单萜苷,是白芍总苷胶囊(Pa-fu-lin,SFDA批准文号:H20055058)的主要生物活性成分,自 1998 年以来已在中国获批用于治疗类风湿性关节炎。芍药苷通过纠正异常信号通路来调节免疫细胞的功能和活化,具有广泛的抗炎和免疫调节作用。我们之前的研究表明,芍药苷可以通过抑制p-Lyn-Snail 信号通路来维持肠上皮细胞的紧密和粘附连接。此外,据报道,芍药苷通过调节Th17/Treg平衡和减少嗜酸性粒细胞浸润来改善 TNBS 诱导的结肠炎 。然而,芍药苷治疗IBD的直接分子靶点和确切机制仍有待阐明。在这项研究中,IL-10-/-小鼠是一种经典的小鼠模型,可以概括具有相似临床特征的人类 IBD,以探索芍药苷作为IBD 有前途的药物的优势。

结果部分

1.芍药苷可改善 IL-10-/-结肠炎小鼠的结肠损伤和炎症反应


2.芍药苷可恢复 IL-10-/-结肠炎小鼠结肠上皮的异常增殖和分化。


3.芍药苷与 C1qa的结合抑制了IL-10-/-结肠炎小鼠中C1q的产生。


4.芍药苷通过积累表面膜锚定的C1q来增强巨噬细胞的吞噬能力。


5.芍药苷促进IL-10-/-结肠炎小鼠结肠中浸润的单核巨噬细胞的清除。


6.芍药苷通过下调 C1q介导的 Wnt信号通路来纠正肠道干细胞的异常分化。


结论与讨论

      总的来说,我们确定C1qa是芍药苷治疗IL-10-/- 小鼠慢性结肠炎的直接靶点。芍药苷与C1qa 的结合抑制了C1qa 的裂解,导致表面膜锚定C1q 的积累,从而增强了巨噬细胞的吞噬能力,并有助于消除结肠炎小鼠结肠组织中的细菌和浸润的炎症细胞。更重要的是,芍药苷与 C1qa的结合减少了巨噬细胞分泌可溶性C1q,从而通过抑制Wnt 信号通路的激活来纠正ISCs的异常增殖和分化。本研究表明,靶向C1q桥接巨噬细胞-ISCs 串扰可能是一种有前途的新策略,可恢复粘膜稳态和预防慢性结肠炎的发展。


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