非监督聚类,绝对是未来观察性研究的重要性方向:来看一个实例

临床科研 医学技术
临床科研与meta分析    2022-08-05    316

创伤性脑损伤 (TBI) 是一种异质性疾病,具有多种损伤机制和组织病理学,影响生命的各个阶段。它是全球年轻人死亡和发病的主要原因之一,其中一个主要的全球原因是道路交通事故 (RTI) 。此外,随着这种多病态和易跌倒人群的患病率增加,老年患者 TBI 的发病率也在增加 。


对患者可以根据临床、生物标志物、病理解剖学和生理学特征将其区分为更具体和生物学相关的亚组。这种方法可以为确定特定治疗和干预措施是否可能在其中一些亚组中更有效提供基础 。然而,这种个体化治疗策略的实施依赖于稳健和相关的亚型识别。亚型是临床病症或综合征的分组,其特征在于不同的病理生理学,并且具有对治疗反应的不同。这种方法最初用于描述哮喘亚组,但现在已用于其他情况。最近,无监督机器学习方法已成功地发现在重症监护病房 (ICU) 中具有特定治疗反应的亚组,例如急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和脓毒血症 。


目前将 TBI 简单地分为“轻度”、“中度”和“重度”的分类是基于就诊时的意识水平,使用格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 进行评估。虽然众所周知这是一个重要的结果预测指标并且易于操作,但它显然也是对这种复杂疾病的过于简单化的描述,并且不太可能与潜在的病理生物学保持一致。因此,这种简单的分类为个体化护理提供了较差的基础。此外,它限制了对个性化医疗的研究,因为以这种方式分层的人群保留了生物异质性,因此在治疗反应方面可能存在差异。


在 2014 年至 2018 年期间,所有 18 岁以上的患者都参加了欧洲 TBI 协作欧洲神经创伤有效性研究(CENTER-TBI)ICU 队列(N  = 2006)的研究 ,附加文件1:图S1。所有患者均符合 CENTER-TBI 的一般纳入标准(TBI 的临床诊断、受伤后 24 小时内就诊、临床需要 CT 扫描),并在入院后立即入住 ICU。为每位患者收集了超过 2000 个参数。其中,共选择了 35 个早期特征。所有选定的特征都在就诊时记录,即院前、急诊室 (ER) 入院期间或 ICU 早期,但不迟于受伤后 24 小时。GCS 总分和运动选项分数都包括在内,因为总分具有临床意义。结局由 8 点格拉斯哥结果量表扩展 (GOS-E) 评分表示,其中 GOS-E 1 = 死亡,GOS-E 8 = 完全康复。表1列出了纳入的变量数目。


首先确定哪些特征是相关的,因为如果相关性大的变量需要联合考虑进行建模,使用 R 包 corrplot(版本 0.84)以图形方式检查特征之间的线性相关性,图 1 。对的强相关特征(pH 和碱过剩、pH 和二氧化碳的动脉分压 (PaCO 2 )、GCS 运动评分和总分、鹿特丹 CT 评分和中线偏移、鹿特丹 CT 评分和 Fisher 分类、GCS 运动评分和瞳孔反应、年龄和 ASA PS 等级(美国麻醉医师协会身体状况分类)以及基线时的年龄和抗凝剂)被建模为双变量联合高斯分布。


为了估计我们的图混合模型中的参数和集群成员概率,我们使用了期望最大化 (EM) 算法 。这是对不完整数据的最大似然估计的概括,并为大型多变量数据集的无监督聚类提供了一种原则性的概率方法,而无需在存在缺失时进行插补。


创建了 10 个模型,每个模型的簇数介于 3 到 15 个之间。具有最高对数似然的模型被选为最佳模型。这样重复了二十次。计算了 20 个模型的中值、最小和最大聚类相似性指数(CSI,定义为在两个模型中分配到同一聚类的患者比例)。


结果纳入人群特征

由于 6 个月时缺少格拉斯哥结果量表扩展 (GOS-E) 评分,278 名患者被排除在外,剩下 1728 名患者进行分析。平均年龄为 50.4 岁 (SD 19.3),其中 1269 人 (73.4%) 为男性。最常见的伤害原因是 RTIs (46.5%) 和跌倒 (43.7%)。该队列的总死亡率为 22%,45% 的人在受伤后 6 个月出现不良结果(根据 GOS-E 结果量表定义为严重残疾或更严重)。基于 IMPACT 核心模型,整个分析队列的预测死亡率为 31%,预测的不良结果为 51%。


每个集群数量的 20 个模型的中值、最小和最大集群相似性指数 (CSI)。通过从 CSI 值中减去 1/n 个集群来增加集群数量的惩罚。中值 CSI = 1 表示完全匹配,0 表示不同模型之间不匹配


模型稳定性的可视化。对于 20 个模型中的每一个,可视化每个患者在 20 个随机创建的不同模型中所属的集群。模型与最高对数似然对齐,从左到右。


模型中包含的特征的重要性

GCS 运动评分、GCS 总评分、乳酸、氧饱和度 (SpO 2 )、肌酐、葡萄糖、碱过剩、pH、PaCO 2和体温被确定为我们模型中关于 MI 的最重要特征。


6个集群亚型的特征:



结论

虽然 GCS 是 TBI 结果的强预测因子,但入院代谢特征包括体温过低、乳酸血症、血糖、SpO 2、PaCO 2、pH、碱过量和肌酐可以更全面地描述需要 ICU 救治的 TBI 患者。使用无监督聚类方法综合这些数据揭示了 TBI 患者的六个不同且稳定的亚组。虽然不是分析的关键目标,但我们发现集群包含的信息可以提供比当前结果预测模型中使用的变量提供的结果更好的解释。添加生物标志物和遗传学可能会进一步改善这种亚型分类。我们的工作提供了一个重要的起点,可以从中设计和前瞻性地研究针对更多生物学相关群体或 TBI 患者的个性化治疗策略。


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