通过细胞谱系重编程将星型胶质细胞(星胶)直接在体转分化为神经元以治疗神经系统疾病是目前神经再生领域的研究热点。
2020年,加州大学圣地亚哥分校付向东团队以及中国科学院上海神经所杨辉团队分别在Nature以及Cell报道干预PTBP1能够将黑质及纹状体星胶转分化为多巴胺能神经元(DA神经元),并且改善PD模型小鼠的行为学障碍。这两项研究为帕金森病(PD)及其他神经退行性疾病提供了极具前景的治疗策略和方法,受到了神经科学领域的广泛关注。但由于缺乏明确的证据表明新生DA神经元真正的细胞来源,因此受到一定的质疑。随后,2021年美国得克萨斯大学西南医学中心张春立团队以及约翰斯-霍普金斯医学院的 Seth Blackshaw 团队分别在Cell以及BioRxiv预印本平台报道利用严谨可靠的谱系追踪技术证明了纹状体等多个脑区的静息态星胶在干预或敲除PTBP1后均不能转分化为神经元。
然而在PD等神经系统疾病中,星胶往往激活为反应性星胶并获得部分神经干细胞的特性,甚至有报道反应性星胶转分化为神经元效率更高。而目前尚无文献利用严谨的谱系追踪肯定回答“PD病理状态下抑制PTBP1到底能否将反应性星胶转化为DA神经元”,该问题的回答对未来通过干预PTBP1实现星胶转分化DA神经元能否用于临床PD病人的治疗具有重大意义。
2022年5月10日,我院黎明涛教授团队在国际主流学术期刊eLife发表了题为“Repressing PTBP1 fails to convert reactive astrocytes to dopaminergic neurons in a 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease”的研究工作。该工作借助严谨可靠的星胶特异的谱系追踪小鼠,通过两种不同的RNA干扰手段(shRNA以及反义寡核苷酸ASO),明确了无论是在生理还是PD病理状态下干预PTBP1的表达均不能将星胶直接转分化为DA神经元并且改善小鼠的运动障碍。进一步提示之前研究中所观察到的所谓转分化而来的神经元并非来自于星胶,而是由于病毒泄漏到内源性神经元所致。该工作进一步强调可靠特异的谱系追踪手段是在体研究星胶转分化为神经元所必不可少的。
AAV-shPtbp1-GFP诱导产生的GFP+神经元/DA神经元并非来源于星型胶质细胞
中山医学院陈伟钊博士及郑琼萍硕士为论文的共同第一作者。马珊珊副教授及黎明涛教授为论文的共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金-广东联合基金集成项目(U1801681)及广东省科技厅重点领域研发计划“脑科学与类脑研究”专项项目(2018B030337001)等项目的支持。
原文链接:https://elifesciences.org/articles/75636
(稿件来源:黎明涛教授团队,初审:张晓红,审核:周家国,审核发布:张琪)