导读： 南京大学孙江教授在《中国社会科学》2021年第8期发表了《五四时期中日知识界的往还》一文。该文以1920年5月东京帝国大学学生早坂二郎被捕事件为切入口，将中国的“五四”与日本的“大正德谟克拉西”勾连起来，梳理了“五四事件”后中日知识界的往还及思想互动。“五四事件”在日本掀起轩然大波。众声喧哗中，东京帝国大学教授、“大正德谟克拉西”旗手吉野作造与众不同，对中国学生抗议“侵略的日本”表示理解，提出“和平的日本”与中国国民“提携”的诉求。为此吉野写信给曾经的学生、北京大学教授李大钊，希望北大师生能来日本访问，增进两国师生之间的友谊。对于吉野的诉求，以往的研究皆从吉野“德谟克拉西”的立场予以阐释，文章通过对史料的梳理，发现吉野旨在借助中国学生打倒军阀的力量，唤起日本学生起而革命，打倒日本的财阀和军阀。对于吉野邀请北大师生访日的要求，李大钊积极回应，但如何实现此目标则一波三折。通过对已知书信的解读，文章发现二者之间的书信中还隐含了未知的书信，这揭示了李大钊对吉野及其所创“黎明会”一度产生怀疑的原因所在。为了消除李大钊的疑惑，吉野一面通过《晨报》驻东京记者渊泉（陈溥贤）在报刊上传话，另一面派遣其学生访问李大钊和总部设在上海的学生联合会，最后秘密访问北京大学——此事鲜为人知。东京帝国大学新人会成员先后有六位访华，除早坂二郎外，其他五位是当时最激进的在校生或毕业生：冈上守道、佐野学、千叶雄次郎、平贞藏和宫崎龙介。佐野学和千叶雄次郎在华事迹不详，冈上守道、早坂二郎、平贞藏和宫崎龙介等四人除完成吉野托付的事情外，还很关心苏俄革命的动向，前三人经东北去过与苏俄对峙的日军占领下的海参崴。早坂二郎、平贞藏滞留上海期间，在上海日本人青年会上发表同情“五四”、支持苏俄的言论而被听众告发，结果二人回国后一直受到警察的暗中监视，这是早坂二郎被逮捕的源头。1920年5月5日，在“五四事件”一周年之际，北大学生访日团一行五人抵达日本，开始了为期一个月的访问。此行得到胡适、李大钊等人的慷慨援助。访日团从关东到关西，除拜访吉野，与新人会成员举办演讲会外，另一项重要工作是访问劳动者团体和河上肇等社会主义者。从访日团一行归国后编辑的刊物看，他们对日本思想界先进于中国感到非常吃惊。然而，北大学生访日团与吉野所期待得到的“应答”并不和谐。一则因为倾向于苏俄革命的李大钊在思想上与固守民本主义的吉野业已分道扬镳。吉野唤起日本学生革命，除要打倒日本财阀和军阀外，还想阻止苏俄“过激思想”流入日本。吉野与李大钊除了往昔的情谊和表层的国民亲善外，彼此之间的往还不可能有实际成果。不和谐的“应答”还体现在作为新人会的精神领袖，吉野寄望“新人会”能够成为中日“提携”的载体；但新人会成员普遍偏向“过激思想”，向往苏俄的年长者麻生久对同学们的影响更大。《德谟克拉西》自创刊后因言辞激进而不断遭到警方的检阅和处分。与日本学界普遍关注“大正德谟克拉西”（democracy）一样，“五四”在中国是一个广被研究的课题。吉野作造的诉求反映了其自身“德谟克拉西”思想的困境。在帝国主义与民族主义对立的时代，身为一国之国民，吉野即便可以批判日本帝国主义，终究不可能抛弃日本国家立场。能够以“机械神”方式超越二者纠葛的不是吉野倡言的“德谟克拉西”，而是其所意欲阻止的“过激思想”。这次失败的中日知识界的互动预示着：德谟克拉西的黄昏业已降临。分享： 微信扫一扫：分享微信里点“发现”，扫一下二维码便可将本文分享至朋友圈。

关键词：日本,克拉,学生,苏俄,二郎,访问,新人,访日团,革命,知识界

导读： 先秦时期，儒家、法家相继形成。儒家思想肇端于古代史料与传说，核心内涵在于传播先王之德，是古代政治经验的人文化。法家思想以君王利益为核心，具有完备的政治方法论，强调君王对臣民的驾驭，是王权思想的极端化。儒家与法家两个学派思想对中华民族文化心理影响深远，是日用而不知的价值取向、人生态度和处事原则，如持守目标志向（“三军可夺帅也，匹夫不可夺志也”）、艰苦奋斗的人生态度（“故天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤……”）、知识分子的责任担当（“士不可以不弘毅，任重而道远”）、当权者的管理艺术（“虚静无事，以暗见疵”）等。探究儒家、法家两个学派的动机倾向，对于剖析中华民族文化心理结构具有重要意义。中国科学院心理研究所行为科学重点实验室朱廷劭研究组甄选先秦时期儒家与法家的代表性著作，基于中科院心理所计算机网络心理实验室自主开发的古文CC-LIWC词典，分析了从属关系词、成就词、权力词、奖励词、冒险词5个词类在两个学派著作中的使用情况（表1、2与图1）。结果显示，儒家、法家著作中权力词的词频均值高于其他词类；法家著作中权力词（M=0.1377、SD=0.0104、p=0.014）、奖励词（M=0.0151、SD=0.0042、p=0.037）的使用频率显著高于儒家；两学派在从属关系词（p=0.066）、成就词（p=0.27）、冒险词（p=0.086）的使用频率上没有显著差异。研究发现，儒家、法家动机倾向的主要特点是权力动机占主导地位，法家的权力动机和奖励动机显著高于儒家。研究表明，儒家、法家思想源自同一文化母体——世袭王权社会，两学派均以追求“天下大治”为己任，儒家要“序君臣父子之礼”，法家要“正君臣上下之分”，仅是手段与思路不同。无论儒家还是法家，实现政治理想都不得不依赖王权，这与儒家、法家两学派著作中权力词的高频出现相呼应。基于对人性不同维度的认识，儒家站人性道德自觉的角度主张德治，法家站人性好利恶害的视角主张法治，王权文化既产生了儒家的“仁”和“礼”，也产生了法家之酷刑。要言之，儒家是王权思想的自敛，法家是王权思想的张扬。研究提出，功利主义是法家政治理念的基石，善于以奖惩治人，彰显了法家对人性的深刻认识。法家在道德感化与恩威并施之间选择后者，表明其不认可道德教化的价值，而是相信权与法对于规范社会秩序的有效性，这是两学派思想的重要差异。较之法家的功利与度势，儒家更富理想主义色彩，缺乏切实可行的政治方法论。汉代以降，汉武帝“独尊儒术”，但法家思想仍活跃于统治阶层，成为一种理性形态的价值结构，昭示着权力与君主意志。一定意义上而言，外儒内法、杂用王霸也是儒对法的妥协，体现着王权思想的至高无上。相关研究成果在线发表在Frontiers in Psychology上。论文链接 表1.儒家与法家著作中各个词类的出现频率图1.各个词类在儒家与法家著作中的词频均值对比表2.儒家与法家著作中各个词类的词频均值差异检验

关键词：法家,儒家,著作,权力,学派,词类,动机,文化,心理,人性

导读： 读书年代，我的研究主题是考察中共赣西的革命与地方政治的变迁，力求将国共两党和地方势力放在同一历史场域考察地方政治的变迁。这一研究方法主要受到时学界冯筱才、杨奎松、王奇生、黄道炫、何友良和李金铮等师长的影响。这一研究旨趣的优点在于能会通革命史和民国史进行整体史的考察，然而，由于读书时阅读所限，只局限于短短十年内的考察，难以对这一地区有长时段的理解。到浙江工作后，我意识到这一研究路径的“限界”，开始将自己的研究视野往前后延伸，既关注晚清乃至明清时期的一些研究，也关注抗战时期乃至1949年后的历史。虽仍为“地方”范畴，但关注整体史的旨趣未变。在这一背景下，一些晚清时代的文人史料进入我的研究视野。近年来，温州文史研究越来越受到学界的重视，尤其几个重要地方文人，如刘绍宽、张棡、赵钧、符璋和蒋叔南等人的日记和文集史料的整理和出版引起学界同仁浓厚的研究兴趣。　　时下，张小宇和李军主编出版的《许璇纪念文集》也是其中之一。　　许璇（1876-1934），字叔玑，浙江瑞安人，生于晚清内忧外患之际，历经了晚清政治的鼎革、民初北洋军阀林立的政治演进和南京国民政府时期国民党的政权初立。许璇是民国时期的农业经济学家和农业教育学家，曾任国立北京农业大学校长、国立浙江大学农学院院长、中华农学会会长等。应该说，这样一个重要的历史人物，值得我们进行关注；有关他的史料，值得我们进行蒐集和整理；有关他背后所反映的时代，更值得我们去探究。然而，诚如潘德宝所言，许璇“在当时的学界应该相当著名”，可惜时过境迁，大约除了农学领域的专家之外，“现在大众对许璇应该比较陌生了”。张小宇对许璇的专业文章、年谱长编和挽诗挽联的整理和编著，让学界对这一本属“全国性”的“地方”人物有了较为清晰的了解。许璇夫妇。　　记得初识张小宇兄，是在2013年的春节期间，我所在杭州师范大学人文学院的同事叶黎明教授找到我，说有一位温州瑞安市政府驻杭的公务员对浙江历史非常感兴趣，想与我联系，我欣然应之。一接触，发现小宇兄对于浙江历史的了解不仅仅限于感兴趣的层面，其对于史料的痴迷和执着甚至有时让我这个科班出身者也自叹不如，如小宇兄为查找一条关于许璇在日本留学时期的史料，千方百计寻求其在日本的同学和同乡的帮助。为了加强研究的学术性，他又不断与高校历史系的朋友们加强联系。可以说，《许璇纪念文集》的出版是对其多年来深耕许璇这一农学历史人物的回馈和肯定。　　在我看来，许璇这一历史人物，不仅仅是一个农学人物而已，《许璇纪念文集》至少能从以下几个方面能给我们提供一些思考。　　首先，许璇是晚清民国年间温州的一个历史人物，而温州作为晚清的重要通商口岸之一，更是晚清民国浙江留学日本的重要地区，那么，整理和研究许璇可为我们探究清末民初的知识传播和文化交流提供个案参考。据张小宇兄的统计，1896年至1940年，留学日本学生共550位，按照县市区分：其中，永嘉（包括今鹿城、瓯海、龙湾、永嘉）117位、乐清87位、瑞安（包括今文成）183位、平阳（包括今平阳、苍南、龙港）157位、泰顺3位、玉环3位。占比分别为：永嘉21%、乐清16%、瑞安33%、平阳29%、泰顺0.5%、玉环0.5%。就时段而言，晚清326位，民国时期（1911年至1940年）224位。　　许璇就是其中瑞安留学日本的杰出代表之一，其1904年赴日留学，1913年7月毕业于日本东京帝国大学农科，获农学士学位。数据给我们直观的印象，但当我们再将一个个历史人物在晚清民国时期的事功逐一呈现时，我们更能看出温州开埠以后，温州这一地方在知识传播和接受的链条中扮演的作用。既往我们关注知识传播和思想时常作抽象之理解，小宇兄对许璇年谱的梳理让我们能对许璇农学思想的渊源与晚清知识传播之间的关系有更为立体的认识。整理这些对外交流的个案可让我们认识温州的包容开放和善于学习的地方性格。实际上，后来在中共革命过程中，亦有大量温州人报考黄埔军校，其中又有多人被送往前苏联莫斯科东方大学学习，为中共革命的成功作出了重要贡献。　　其次，许璇不仅仅是农学家，他也是清末民初重要的教育家，先后在北京大学、北京农业大学、浙江省立甲种农校和浙江大学等高等院校任教，并担任院长、校长等职，对于清末民初教育有着深刻理解。作为在新旧鼎革时代成长起来的人，他既是新时代的推动者，但是，随着科举制废除和辛亥革命的爆发，他们又成为新式学生“革命”的对象，一代又一代，后浪推动前浪。如在1922年间，受五四运动的影响，以学生为代表的新式知识精英影响甚巨，那时的学生，用后来著名农林学家梁希的话说，“学生大似皇帝，皇帝还好开除么？”而许璇作为北京农业专门学校校长时，为整顿学风，“履新不到一个月，开除几个学生”。作为校长的许璇与学生之间的代际冲突值得关注，而许璇的一生，作为知识青年到教授、院长和校长的演进，更是可以作为考察清末民初教育与社会变迁之间关系的重要窗口。许璇给民国农业杂志《寒圃》的题词。　　最后，《许璇纪念文集》中收录的专业文章不仅是重要史料，而且许璇对农业、农民、农村和农学的“知”和“识”皆可为认识清末民国社会提供重要参考。本书共收录许璇各个时期的学术文章26篇，涉及粮食安全、粮食与关税、农业合作事业和农业发展等，许璇都有自己的认识。编者还提醒我们，许璇的两本专著——《农业经济学》和《粮食问题》已单独重新出版，本书未作收录。实际上，这两本专著为我们认识民国初年的农业和农村社会有着重要作用，如《农业经济学》中关于全国各地自耕农和佃农系统性的分析，可与当时大量的社会调查作比较研究。个人认为，作为农学家，许璇关于这一问题的定量和定性的分析，其学术价值可能要远远高出时人之观察。　　总之，《许璇纪念文集》不仅仅为我们提供了一位农学家的生平和著作史料，更为我们研究清末民初的时代和社会变迁提供了一面镜子。据我所知，小宇兄成竹在胸，他对以上这些问题皆有系统性的规划，期待他有更多的著作问世，嘉惠学林。　　本文作者为杭州师范大学人文学院副教授。

关键词：历史,地方,温州,学生,人物,史料,文集,关注,日本,民初

导读： 在粒子物理的标准模型中，光子、W玻色子、Z玻色子和胶子等四种自旋为1的规范玻色子是传递相互作用的基本粒子。其中，无质量的光子传递长程的电磁相互作用，而重质量的W和Z玻色子传递短程的弱相互作用；由于W玻色子带电，光子可以与其发生直接相互作用。在对撞机上用于碰撞的粒子通常是电子或质子。直接研究玻色子的相互作用并非易事，多个玻色子反应的物理特征需要通过费米子湮灭或辐射玻色子等方法实现。W玻色子与光子的联合产生过程包括直接产生和散射产生，二者都是对撞机物理的基本过程（其示意费曼图如下图所示）。其中，W玻色子与光子的直接产生涉及WWγ三玻色子作用顶点，而W玻色子与光子的散射产生涉及WWγγ四规范玻色子顶点。对W与光子联合产生的多玻色子过程展开研究，对深入检验标准模型、探测杨-米尔斯非阿贝尔相互作用，以及揭示可能的新物理迹象具有重要意义。W玻色子与光子直接产生的示意费曼图W玻色子和散射产生的示意费曼图北京大学物理学院技术物理系、核物理与核技术国家重点实验室李强研究员课题组利用欧洲核子研究中心大型强子对撞机（large hadron collider, LHC）上紧凑缪子线圈（compact muon solenoid, CMS）探测器实验所收集的13 TeV质子-质子对撞数据，对W玻色子与光子的直接产生和散射产生进行精细探测，一方面，首次得到13 TeV对撞能量下W玻色子与光子直接产生过程的反应截面，测量精度达到4.5%，同时也对6维有效理论的相关耦合系数给出了世界最严格的限制；另一方面，在5倍标准偏差水平下，首次观测到W玻色子与光子的散射过程，对8维反常四规范玻色子耦合给出了世界最严格的限制。2021年6月25日，相关研究成果以“Measurement of Wγ production cross section in proton-proton collisions at sqrt(s)=13TeV and constraints on effective field theory coefficients（在13 TeV质子-质子对撞中W玻色子与光子产生截面测量及对有效理论系数的限制）”为题，发表于Physical Review Letters（《物理评论快报》）；按照高能物理学界的惯例，论文由CMS实验国际合作组全体成员依姓氏英文字母顺序共同署名。此前，合作组曾在2020年12月10日于Physics Letters B（《物理学快报B》）发表了题为“Observation of electroweak production of Wγ with two jets in proton-proton collisions at sqrt(s)= 13TeV（在13 TeV质子-质子对撞中观测到伴随两个喷注W玻色子与光子的电弱产生）”的研究成果。李强课题组在该系列工作中发挥了主导作用。其中，李强担任分析协调人；北京大学物理学院2017级博士研究生肖杰和2015级博士研究生黄迁明分别就上述两项工作向合作组作了审核报告（Approval of SMP-19-002/008）；北京大学博士后Andrew Levin 、2020届博士毕业生卢梦（现为中山大学博士后）和2017级博士研究生安莹也作出重要贡献。上述工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国博士后科学基金等支持。信息来源：物理学院，北京大学新闻网

关键词：玻色子,光子,物理,质子,TeV,散射,proton

导读： 内源性和外源性因素会造成各种类型的DNA损伤，其中DNA双链断裂（DSB）是最为严重的一种DNA损伤类型，如不能及时修复将极大的影响基因组的稳定性，甚至导致细胞死亡。非同源末端连接（NHEJ）途径是DSB修复的主要方式之一[1]。X-家族DNA聚合酶（Pol λ、Pol μ、TdT）参与NHEJ过程并填补损伤DNA缺口[2]。在NHEJ过程中，Pol μ能够在一定程度上错误掺入dGTP，其错配产物会进一步激活NHEJ下游反应[3]。然而Pol μ进行错误掺入导致基因组不稳定性的具体机制尚不清楚。 2021年6月18日，浙江大学生命科学学院赵烨教授和华跃进教授团队在Nature Communications杂志发表了题为“Mechanism of genome instability mediated by human DNA polymerase mu misincorporation”的研究成果。该论文研究了DNA聚合酶μ（Pol μ）错误掺入dGTP及其反应过程，并鉴定发现了识别和稳定掺入核苷酸的关键氨基酸位点，揭示了DNA聚合酶错误掺入导致基因组不稳定性的分子机制（https://www.nature.com/articles/s41467-021-24096-7）。 前人的研究结果表明Pol μ对于较大缺口DNA底物的填补存在“跳跃复制”的现象，即正确掺入的核苷酸会跳过常规模板碱基，与下游的缺口碱基形成沃森克里克（WC）配对，这极易造成DNA的移码突变（图a）[4]。研究人员首先测量了Pol μ错误掺入的酶动力学参数，并发现其尽管具有保守的活性中心，但错误掺入的核苷酸始终保持与DNA引物链3ʹ末端碱基堆积。两个独特的氨基酸残基位点（Q441和K438）与错配碱基对相互作用，表明其发生错误掺入并不存在“跳跃复制”现象（图b）。图（a）：Pol μ正确和错误掺入示意图。图（b）：Pol μ正确掺入dUMPNPP和错误掺入dGMPNPP的比较。图（c）Pol μ对于T:G错配的额外延伸。 研究人员进一步研究了Pol μ对于单核苷酸缺口DNA底物的错误掺入过程。研究结果表明Pol μ具有显著的刚性结构特征，其能够很好的固定模板DNA，导致错误掺入的核苷酸无法稳定于活性中心。此外，Pol μ在错误掺入后仍具有较弱的引物延伸能力，即在错误掺入一个核苷酸后，下一个核苷酸仍然能够进入到聚合酶的活性中心，并被新生成的引物链末端碱基通过氢键相互作用所稳定（图c），这个现象对于DNA聚合酶来说极为少见。总的来说，DNA聚合酶的错误掺入会造成碱基替换或者移码突变，最终导致基因组的不稳定性。该研究揭示了Pol μ填补不同DNA底物发生错误掺入的不同机制，并暗示了其在NHEJ途径中较其他DNA聚合酶具有潜在更强的致突变性。 浙江大学生命科学学院博士生郭淼为本研究论文的第一作者。浙江大学生命科学学院赵烨教授和华跃进教授为该论文通讯作者。该研究得到国家重点研发计划，基金委自然科学基金的支持，上海同步辐射光源（SSRF）BL-17U对该研究提供了技术支持。1.Scully, R.et al., DNA double-strand break repair-pathway choice in somatic mammalian cells. Nat Rev Mol Cell Biol 20, 698-714 (2019).2.Yang, W. & Gao, Y. Translesion and Repair DNA Polymerases: Diverse Structure and Mechanism. Annu Rev Biochem87, 239-261 (2018).3.Caglayan, M. & Wilson, S.H. Pol mu dGTP mismatch insertion opposite T coupled with ligation reveals promutagenic DNA repair intermediate. Nat Commun9, 4213 (2018).4.Moon, A.F.et al., Creative template-dependent synthesis by human polymerase mu. Proc Natl Acad Sci U S A112, E4530-6 (2015).

关键词：DNA损伤,DNA聚合酶,DNA双链

导读： 2021年6月8日，北大-清华生命科学联合中心、北京大学生命科学学院伊成器教授课题组在Nature Methods杂志发表了题为“Detect-seq reveals out-of-protospacer editing and target-strand editing by cytosine base editors”的封面文章。研究人员在本研究工作的主要贡献如下：建立了一种无偏向性的脱靶检测技术作者通过捕获胞嘧啶碱基编辑器CBE[1]产生的中间体（dU），并进行一系列标记和富集[2, 3]，获得具有连续C-to-T突变的脱靶信号，并将其命名为Detect-seq（dU-detection enabled by C to T transition during sequencing）技术，该技术的主要技术路线如图1所示。图1 Detect-seq技术路线图通过Detect-seq技术发现CBE工具导致的全基因组上的大量脱靶位点研究人员在人胚肾细胞HEK293T和人乳腺癌细胞MCF-7转染BE4max[4]，使用多种不同的sgRNA对基因组靶向位点进行C-to-T的编辑；同时对这些样本中进行了Detect-seq检测。通过Detect-seq检测发现，除RNF2位点外，其它靶向位点均可以产生几十至数百个Cas9依赖型的脱靶位点（图2）。图2 在三种不同sgRNA样品中鉴定到的Cas依赖型的脱靶位点，其中蓝色圆圈代表脱靶位点（off-targets），红色方块代表靶向位点（on-target）EMX1n=48，VEGFA_site_2 n=511，HEK293_site_4 n=245发现了两种新型脱靶位点（out-of-protospacer edit和target-strand edit）有趣的是，研究人员基于Detect-seq技术还发现了两种新型的Cas依赖型的脱靶编辑：sgRNA结合区域外编辑（out-of-protospacer edit）及靶向链编辑（target-strand edit）（图3）。sgRNA结合区域外编辑即C-to-T的编辑发生在sgRNA结合区域外；而靶向链编辑则是C-to-T编辑发生在sgRNA与DNA结合链。根据Detect-seq的结果，上述两种编辑普遍存在于Cas9依赖型的脱靶位点附近。图3 sgRNA结合区域外编辑与靶向链编辑模式图综上所述，Detect-seq技术为碱基编辑领域内提供了一种能够高灵敏、高特异、无偏好性地检测细胞内的CBE脱靶位点的方法。脱靶效应理解的加深，也将为阐明CBE的催化机制、优化改造更安全的CBE工具带来新的视角与可能。伊成器为本文通讯作者；前沿交叉学科研究院雷芷芯博士，生命科学学院博士研究生孟浩巍、吕志聪为本文的共同第一作者；该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及生命科学联合中心的资助。凤凰工程北大基地和生命科学学院高性能计算平台为该研究提供了支撑。参考文献1.Komor, A.C., et al., Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage. Nature, 2016. 533(7603): p. 420-4.2.Xia, B., et al., Bisulfite-free, base-resolution analysis of 5-formylcytosine at the genome scale. Nat Methods, 2015. 12(11): p. 1047-50.3.Zhu, C., et al., Single-Cell 5-Formylcytosine Landscapes of Mammalian Early Embryos and ESCs at Single-Base Resolution. Cell Stem Cell, 2017. 20(5): p. 720-731 e5.4.Thuronyi, B.W., et al., Continuous evolution of base editors with expanded target compatibility and improved activity. Nat Biotechnol, 2019. 37(9): p. 1070-1079.信息来源：生命科学学院，北京大学新闻网

关键词：胞嘧啶碱基,脱靶效应检测,脱靶检测技术

导读： 2021年6月14日，生命科学研究院任艾明课题组与奥地利因斯布鲁克大学Ronald Micura课题组合作在Nucleic Acids Research杂志上发表题为“Insights into xanthine riboswitch structure and metal ion-mediated ligand recognition”的研究论文，报道了特异性结合黄嘌呤的天然核开关NMT1 motif的晶体结构，揭示了由金属离子介导的黄嘌呤核开关对配体识别的原理。核开关（Riboswitch）是一类位于mRNA 5’端非编码区域的不依赖于蛋白可直接调控基因表达的RNA元件，可以形成特定的三维空间结构。这类RNA元件含有两个不同功能的结构域，适配体模块（aptamer domain）可以特异性地识别小分子配体，并发生构象改变，从而诱导位于下游的基因表达调控模块（expression platform）的构象也随之发生改变，进而在转录或翻译水平上促进或者抑制相关蛋白的表达。目前已经发现和报道的核开关有四十余种，其可识别的小分子涵盖氨基酸，阴离子，金属离子，辅酶因子及其衍生物，嘌呤核苷酸及其衍生物等。嘌呤及其衍生物是细胞内最为丰富的一类代谢物，广泛地存在于生命体中并发挥重要的生理作用，也因此嘌呤的代谢在细胞内受到严格的调控，代谢失调会导致严重的细胞紊乱。黄嘌呤（图A）是嘌呤降解代谢过程中的氧化产物，可在黄嘌呤氧化酶的作用下进一步氧化产生尿酸，广泛存在于人体及其他生物体内。2020年，耶鲁大学的Ronald Breaker课题组在变形杆菌中鉴定出一类新型RNA 结构模块（motif）NMT1，随后发现NMT1能够以微摩尔级别亲和力与黄嘌呤结合，因此将其称为黄嘌呤核开关。二级结构研究表明黄嘌呤核开关主要含有两个茎区P1和P2，它们由一个大的Junction（J1）连接；其中茎区P2又被中间含有的一个小Junction（J2）分为P2a，P2b两个小茎区。进一步分析显示，黄嘌呤核开关中位于连接处的核苷酸序列高度保守（图B）。为了阐明黄嘌呤核开关识别其配体的原理以及其对嘌呤代谢通路的调控作用，任艾明课题组利用X-射线晶体学的方法，解析了来自Ideonella sp. B508-1中的黄嘌呤核开关与黄嘌呤的复合物结构（图C）。复合物的三维结构显示，黄嘌呤核开关RNA整体折叠为一个紧凑的长杆状I形构象，茎区P1，P2a，P2b在三维空间中连续堆积形成长的螺旋轴。两个Junction（J1，J2）通过G35和C11之间的Watson-Crick配对形成远程相互作用，稳定了黄嘌呤核开关的整体结构。配体结合口袋处于茎区P1和P2a之间的连接区，其中黄嘌呤与G10和U40作用形成一个三碱基层，该三碱基层被进一步夹在两个三碱基对A39-G35-C11和A6-U41-A9之间，成为长螺旋轴的重要组成部分（图D, E）。此外，结构中还发现，黄嘌呤结合位点附近存在三个金属离子Mg2+（M2，M3，M4），它们通过直接作用或者配位水分子的介导，与配体黄嘌呤以及形成结合口袋的核苷酸形成广泛的氢键相互作用，进而稳定结合口袋的形成（图F）。基于结构，我们对结合口袋中的关键碱基进行了特异性突变，随后通过ITC亲和力测定以及2-Ap修饰RNA 分子的荧光光谱分析，进一步验证了黄嘌呤核开关对黄嘌呤特异性识别的结构特征。本项研究通过解析黄嘌呤核开关的三维空间结构以及相关的生物化学和动力学研究，揭示了黄嘌呤核开关对配体高特异性识别的分子基础，阐明了细菌通过RNA分子调控嘌呤代谢的作用机制。同时，新的RNA结构也进一步丰富了RNA分子的结构数据库。黄嘌呤作为一种重要的生物碱和嘌呤代谢的中间产物，可衍生出多种黄嘌呤类药物，这些与痛风等疾病息息相关，关于黄嘌呤核开关RNA的高级结构的研究为发展抗生素、生物传感器等提供必要的结构基础。该研究工作获得了国家自然科学基金（32022039, 31870810, 91940302, 91640104, 31670826），浙江省杰出青年基金（LR19C050003）以及浙江大学中央高校基金科研项目业务费（2017QN81010）等项目的资助。浙江大学生命科学研究院博士生许笑晨和陈豪同学为本文的共同第一作者。原文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkab486

关键词：核开关,RNA元件,小分子配体,辅酶因子,嘌呤核苷酸

导读： 在关联电子体系中，人们可以通过压力、磁场、掺杂等非温度参量来调控电子相互作用，从而逐渐抑制长程磁有序，诱导量子相变。在量子临界点附近，强烈的量子临界涨落可以深刻地影响有限温度的物理性质，诱导非常规超导和非费米液体行为等奇异量子态或者量子现象。 重费米子化合物属于典型的强关联电子体系。在该类材料体系中，不同特征温度都比较接近并且其能量尺度低，易于调控，因此是研究量子相变的理想材料体系。在先前的研究中，人们发现反铁磁量子临界广泛存在于强关联电子体系中，并且通常伴随着超导和非费米液体行为的出现。另一方面，人们也一直在探索铁磁量子临界，但一直缺乏确凿的证据。在外界参量调控下，铁磁序要么突然消失，要么转化为其他类型的磁有序态。只有当无序度足够大时，其铁磁序才可以逐渐被抑制。因此，人们普遍认为，纯净的铁磁材料体系中不存在铁磁量子临界点。 2020年，浙江大学关联物质研究中心/物理系的袁辉球教授课题组首次在铁磁重费米子化合物CeRh6Ge4中发现了压力诱导的铁磁量子临界点，并且观察到显著的奇异金属行为，从而打破了纯净铁磁材料体系中不存在铁磁量子临界点的共识【B. Shen et al. Nature 579, 51 (2020)】。然而，该实验发现也带来了一系列重要的科学问题：（1）重费米子化合物CeRh6Ge4有什么独特之处？为什么铁磁量子临界点偏爱该材料体系？（2）铁磁量子临界以及与之相关的奇异金属行为的物理起源是什么？ 为了进一步揭示CeRh6Ge4的电子性质以及该体系中铁磁量子相变产生的物理机制，浙江大学关联物质研究中心的团队成员对该化合物开展了系统的研究。袁辉球教授、刘洋研究员、曹超教授等一起合作，通过量子振荡和角分辨光电子能谱(ARPES)等实验测量，并结合第一性原理计算，最近对CeRh6Ge4的电子结构和f电子的局域/巡游特性进行了深入的研究，取得了一些重要成果，对理解该化合物中铁磁量子相变的起源具有重要意义。图1 CeRh6Ge4中压力诱导的铁磁量子临界点。（a）和（b）CeRh6Ge4的晶体结构和第一布里渊区；（c）电阻率A系数和电子比热系数随压力的变化；（d）CeRh6Ge4的压力-温度相图。在铁磁量子临界点，电子有效质量趋于发散，电阻表现出线性温度依赖关系。 采用隧道二极管共振技术和微型机械悬臂探测技术，该团队成功测量了高质量CeRh6Ge4单晶样品的量子振荡及其随磁场转角的变化，给出了该材料基态的电子性质（图2）。通过对比实验和能带计算所得到的振荡频率随磁场转角的变化，他们发现在常压和低温铁磁态下，CeRh6Ge4的电子结构与局域4f电子的情形类似，而与巡游4f电子的情形相差较远，表明该化合物中的4f电子更倾向于局域化（注：图2中理论与实验之间的细微差别可能源自4f电子与巡游电子的部分杂化）。该项研究首次给出了CeRh6Ge4的费米面结构，为研究其电子性质奠定了基础。另一方面，量子振荡现象的发现进一步确认了该材料体系是纯净的铁磁体系，压力诱导的铁磁量子相变是本征的。该结果还表明，CeRh6Ge4不同于先前广泛研究的巡游铁磁体系，表明局域铁磁性可能是产生铁磁量子临界性的另一个重要因素。研究还发现，该化合物中自旋-轨道耦合所造成的能带劈裂较小（~0.05 eV）），不足以表明中心对称破缺是诱导铁磁量子临界性的起因。该研究工作在线发表在Science Bulletin，博士生王安与杜锋为共同第一作者，袁辉球教授为通讯作者。 更多详情可参考原文：An Wang，Feng Du，Yongjun Zhang，David Graf，Bin Shen，Ye Chen，Yang Liu，Michael Smidman，Chao Cao，Frank Steglich, Huiqiu Yuan*, Localized 4f-electrons in the quantum critical heavy fermion ferromagnet CeRh6Ge4, Science Bulletin (2021), DOI: 10.1016/j.scib.2021.03.006 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321001833图2 CeRh6Ge4量子振荡频率的角度依赖关系。（c）和（d）为实验测量结果；（a）和（b）为局域4f电子计算结果；（e）和（f）为巡游4f电子计算结果；（g）和（f）分别展示了4f电子为局域和巡游两种情形下的费米面计算结果。 通过ARPES测量，该团队研究了CeRh6Ge4的电子结构随温度的演化。他们发现，在铁磁转变温度以上较宽温度范围内，4f电子与导带电子呈现出明显的杂化行为，并且4f电子态在不同动量点具有明显不同的温度依赖关系（如图3）。此外，高精度测量结果还表明，4f电子与导带电子的杂化强度存在明显的各向异性，沿着Ce原子链方向明显高于垂直的方向，这可能与准一维排列的4f磁矩直接相关。Ce 4f电子的这种各向异性杂化可能是产生铁磁量子临界的一个重要因素。该研究成果最近发表在Phys. Rev. Lett.，博士生吴毅为论文第一作者，刘洋研究员与袁辉球教授为论文通讯作者。 更多详情可参考原文：Yi Wu, Yongjun Zhang, Feng Du, Bin Shen, Hao Zheng, Yuan Fang, Michael Smidman, Chao Cao, Frank Steglich, Huiqiu Yuan*, Jonathan D. Denlinger, Yang Liu*, Anistropic c-f hybridization in the ferromagnetic quantum critical metal CeRh6Ge4, Phys. Rev. Lett. 126, 216406 (2021), DOI: 10.1103/PhysRevLett.126.216406 https://doi.org/10.1103/PhysRevLett.126.216406图3 CeRh6Ge4中动量分辨的电子结构与各向异性的c-f杂化。（a）7K和120K的ARPES谱；(b)和（c）费米面附近不同动量位置的4f电子态密度随温度的演化；（d）垂直（左）和平行（右）于Ce原子链方向的能带色散图，显示c-f杂化强度沿着原子链方向明显更强。 上述研究揭示了铁磁重费米子化合物CeRh6Ge4的一些独特电子性质，为理解铁磁量子临界的物理起源奠定了基础。在后续研究中，进一步揭示f电子的局域/巡游特性随外加压力和温度（跨越铁磁转变温度）的演化，对揭示铁磁量子临界的起源至关重要。另外，对比研究铁磁与反铁磁量子相变，研究不同类型量子临界点的电子态演化及其临界行为，对揭示量子相变的普适特征具有重要意义。最近，Science Bulletin还专门邀请了重费米子领域的资深专家Joe Thompson博士与Jon Lawrence教授撰写了一篇评论文章。他们高度评价了浙江大学研究团队在铁磁量子相变研究方面取得的系列研究成果，并且指出4f电子的局域-巡游特性不但对理解该化合物中铁磁量子临界性的起因至关重要，也有助于对更广义的量子临界性和关联电子体系的研究。这些实验发现为理解量子临界性与4f电子局域/巡游特性之间的关系迈出了重要的一步。更多详情可参考原文：Joe D. Thompson* and Jon M. Lawrence, Electrons matter in ferromagnetic criticality, Science Bulletin, 2021, DOI: 10.1016/j.scib.2021.04.032 该项研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、科学挑战计划和浙江省重点研发计划等项目的支持。

关键词：电子,量子,铁磁,铁磁重费米子化合物,CeRh6Ge4

导读： 2021年5月18日, 浙江大学基础医学院冯友军课题组与浙江大学药学院侯廷军教授合作，在粘菌素耐药的分子机制方面取得了新进展，相关研究成果在CELL子刊Cell Reports发表题为“The MCR-3 Inside Linker Appears as a Facilitator of Colistin Resistance”的研究长文。病原细菌的耐药性是全球所面临的公共卫生领域的重大威胁，其中发展中国家（包括印度和中国）已发展为重灾区。多粘菌素是一类阳离子型抗生素，在耐药细菌的抗感染治疗中，作为最后一道防线发挥关键作用。通过质粒传播的MCR粘菌素耐药酶的凸现与蔓延业已有席卷全球之势，对粘菌素的临床效果构成了严重挑战（Trends Microbiol,2018）。自从2015年沈健忠院士团队在我国南方率先发现MCR-1阳性质粒以来，MCR-1的新型变异体不断涌现（MCR-2至MCR-10），已构成了一个不断壮大的耐药基因家族（Trends Biochem Sci,2019）。MCR耐药家族的凸现引起了广泛关注，在学术界掀起了一股研究热潮。MCR-1属于五次跨膜的整合性膜蛋白家族（JBC,2018），其C端定位于周质空间发挥着PEA-类脂A转移酶的活性（mBio,2017）。从细菌“脂代谢”这一独特视角，冯友军课题组开展了MCR耐药的机制研究(PLoS Pathog,2016)。该课题组较早发现了腹泻病人肠道细菌所携带的不同类型MCR-1阳性质粒（mBio,2016），通过基因组流行病学研究进一步夯实了“MCR-1的质粒传播多样性/复杂性”这一学术假说（Microbiome,2017）。继阐明MCR-1耐药的遗传学基础后，课题组亦揭示了天然粘菌素耐药EptA与获得性耐药MCR-1/2的保守机制（mBio,2018）。通过与中山大学田国宝教授合作，探明了MCR家族新亚型MCR-3在中国的分布与催化机制（EBioMedicine,2018）。联合四川大学宗志勇教授团队，课题组报道了嗜水气单胞菌所携带的大型MCR-5阳性质粒，并指出了MCR耐药家族“来源迥异，功能统一”这一科学假说（Adv Sci,2019a）。为探明MCR家族的进化来源，课题组开展了大规模的系统生物学探索: 1)确定了莫拉细菌天然粘菌素耐药基因ICR-Mo，故其很可能是MCR-1/2的天然存储（PLoS Genet,2018）; 2)发现海洋希瓦氏菌的染色体携带了MCR-4的进化前体，通过渐进式进化获得MCR-4的催化能力（Commun Biol, 2019），进而提出了一类内源性/非移动粘耐药基因家族NMCR-1（Adv Sci,2019b）；3)通过系统分析MCR-8的生化基础与耐药表型，定义了非移动性粘菌素耐药原件NMCR-2即为MCR-8的进化前体（Environ Microbiol,2021a）。新近，课题组亦发现了另一类防线类抗生素，即替加环素的新耐药基因亚型Tet(X6)与MCR-1通过单一质粒共同传播产生共抗性的分子机制（Environ Microbiol,2021b）。虽然上述研究拓展了对MCR耐药酶催化机制的认知，然而对于其“缘何以较低比例从众多毫无耐药能力的PEA-类脂A转移酶家族中进化获得耐药能力而成为MCR亚类”这一科学问题，我们当前知之甚少（图1）。为探明这一分子进化机制，冯友军课题组联合侯廷军研究组利用分子对接/分子动力学模拟手段展开了系统研究。首先，通过对嗜水气单胞菌的比较基因组分析，发现了其通过“基因复制/扩增的过程产生MCR-3的功能性变体Ah762（MCR-3.12）”这一不同寻常的罕见例子。基于分子对接的结构-功能分析首次勾勒了MCR-3.12的底物类脂A结合口袋。令人惊讶的是，该课题组发现位于跨膜区与催化结构域之间的59个氨基酸长度的铰链区（命名为铰链区-59）决定了MCR-3粘菌素耐药能力(图2)。通过整合遗传学与生化表征，进一步揭示了该铰链区-59俨然扮演了促进器（Facilitator）的角色，可激活无酶活的MCR变体，使其重获粘菌素耐药能力（图2）。相较于跨膜区TM决定了MCR-3耐药酶的代偿损失，该铰链区-59并未参与其中（图3）。MD分子动力学模拟与ITC等热滴定的交叉分析提示该“促进器/铰链区-59”在结构上促进了MCR-3耐药酶的PE底物分子结合口袋的形成（图4）。该发现首次定义了一个MCR-3内置的耐药决定原件。更为重要的是，该研究成果有希望为逆转粘菌素耐药的新靶点发掘提供新思路与新方法。该研究得到了国家自然科学基金重点项目和国家重点研发计划的联合资助。本研究中进化分析溯源的相关内容得到了中科院南海海洋研究所高贝乐教授的鼎立协助。浙江大学基础医学院冯友军教授与浙江大学药学院侯廷军教授是该研究论文的共同通讯作者。

关键词：细菌耐药,粘菌素耐药,病原细菌,抗生素,多粘菌素

导读： 急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓性白血病中的M3亚型，通常由t(15;17)染色体易位产生的PML/RARα融合癌基因编码的PML/RARα（P/R）融合癌蛋白驱动。从上世纪七十年代开始，我国科学家张亭栋教授、王振义院士、陈竺院士及陈赛娟院士等研究团队率先提出应用三氧化二砷与全反式维甲酸攻击及降解PML/RARα（P/R）融合癌蛋白以治疗APL，使得患者的生存率大大提高，开创了小分子药物靶向治疗的先河，奠定了我国在APL治疗领域的国际领先地位。然而，部分APL患者在接受三氧化二砷治疗后由于P/R融合基因发生耐药突变而复发，此外也有一些患者本来对三氧化二砷及化疗药物有过度敏感性，目前对此类患者并无有效治疗手段。2021年5月11日，浙江大学医学院那仁满都拉教授团队和许志宏研究员团队在美国癌症协会（AACR）重磅打造的新期刊Blood Cancer Discovery上在线发表了研究论文Hyperthermia Selectively Destabilizes Fusion Oncoproteins (https://bloodcancerdiscov.aacrjournals.org/content/early/2021/04/30/2643-3230.BCD-20-0188)，首次提出了热疗通过特异性降解融合癌蛋白从而治疗癌症的新理论，为融合癌蛋白驱动的癌症治疗提供新思路，也为热疗疗法提供了更广阔的应用前景。 那仁满都拉教授研究团队长期从事三氧化二砷在白血病治疗中作用机理及难治性白血病的疗法研究。在这个工作中，该团队创新性地发现温和的热激即能够显著地诱导P/R融合蛋白的稳定性下降。更重要的是，对于目前无法处理的P/R蛋白耐药突变体，热激具有同样的作用。图1. 热激诱导P/R融合癌蛋白及其耐药突变体稳定性下降目前已知APL发病机理中的关键环节之一为：P/R融合蛋白通过与核受体辅阻遏物（NCoRs）异常相互作用，从而招募组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）、DNA甲基转移酶（DNMT）等表观修饰酶，进而抑制细胞分化及衰老相关基因的表达。研究团队发现热激能够特异性靶向P/R-NCoRs复合体，诱导该复合体不正常聚集并发生溶性改变，进而使其稳定性下降。若破坏P/R和NCoRs的相互作用（如构建不与NCoRs结合的P/R突变体、敲降NCoRs 蛋白或ATRA预处理解离P/R和NCoRs），热激则无法诱导P/R蛋白发生稳定性改变，证实NCoRs在热激降解P/R融合蛋白过程中起关键作用。研究团队进一步发现，热激能够增强E3泛素连接酶SIAH2与P/R蛋白的结合，而敲降SIAH2显著减少了热激诱导的P/R-NCoRs复合体的泛素化修饰，表明SIAH2参与了热激诱导P/R-NCoRs复合体泛素化，进而促进其主要通过自噬-溶酶体途径降解。图2. 热激降解P/R融合癌蛋白的分子机制示意图热激与三氧化二砷（ATO）造成的P/R稳定性下降机制不同。因此，团队将两者连用并发现热激和ATO在体内外均具有协同降低P/R蛋白稳定性的作用。在此基础上，那仁满都拉教授团队尝试性地对3例复发难治性APL耐药患者（包括1例PML和P/R双突变耐药患者、2例中枢神经系统复发患者）采用热疗与砷剂的联合疗法进行治疗，均在一定程度上缓解了病情并促进了相关治疗指标的改善。这些患者的临床数据强烈证明热疗与砷剂联合对传统疗法无效的APL砷剂耐药患者具有一定的治疗潜力。图3. 热激与ATO联用显著改善复发耐药APL患者的相关治疗指标除了P/R融合蛋白之外，研究团队还发现热激能够下调其它融合癌蛋白稳定性，如AML1/ETO 和 TEL/AML1。综上，不同于传统的化疗、放疗及手术治疗，该研究不仅为目前临床上束手无策的复发难治性APL提供了无创伤、易于操作、非侵入式的新方案，还为其他由融合癌蛋白驱动的疾病提供了新的研究方向与治疗策略。浙江大学医学院那仁满都拉教授课题组博士后亚森·买买提依明、王茜茜、杨畅为文章的并列第一作者。浙江大学医学院那仁满都拉教授和许志宏研究员为文章的共同通讯作者。Blood Cancer Discovery期刊将本项工作选为焦点研究（Spotlight），并邀请法国科学院院士，APL领域国际顶尖学者Hugues de Thé教授为该科研成果撰写评论专文：PML/RARA destabilization by hyperthermia: a new model for oncogenic fusion protein degradation? (https://bloodcancerdiscov.aacrjournals.org/content/early/2021/05/07/2643-3230.BCD-21-0071)他对研究团队的工作给予了高度的评价，认为本团队所报道的研究结果以及提出的概念可为进一步研究热疗诱导的融合癌蛋白降解，尤其是是因分子量较大而易于错误折叠及聚集的融合癌蛋白降解铺平了道路。专家点评：在本期论文中，Maimaitiyiming及其合作者证明了热激诱导PML/RARA融合癌蛋白的稳定性下降作用是由核受体辅阻遏物（NCoRs）的聚集驱动的。热疗具有与ATO协同降解PML/RARA的作用，并能够克服ATO耐药。这种新颖的方法可以延伸应用于其他与NCoRs相关的融合癌蛋白中。急性早幼粒细胞白血病是由t（15; 17）染色体易位产生的PML/RARA融合癌蛋白所诱导的。与许多其他融合癌蛋白类似，PML/RARA通过招募NCoRs进而重塑与白血病细胞自我更新、分化、衰老及凋亡相关的，甚至一些未知调节因子的表达。全反式维甲酸（ATRA）能够结合到PML/RARA的RARA部分，并进一步激活这些下游基因的转录活性，从而促进APL细胞分化以达到临床疗效。随后的研究发现，ATRA和ATO都能诱导PML/RARA的降解，而ATO对于早幼粒白血病细胞的清除至关重要。如今在APL的一线治疗中，ATRA和ATO联合应用已经成为了标准疗法，并能治愈超过95%的病人。因此， APL作为靶向降解癌蛋白成功治愈白血病的典型，激发了更多类似的清除癌细胞的新治疗策略。在本期论文中，Maimaitiyiming及其合作者证明热激能够下调内源性PML/RARA蛋白。与ATO的作用类似，热激能够迅速地促进PML/RARA从可溶状态转变到不可溶状态。此外，ATO和ATRA耐药的PML/RARA蛋白突变体也都对热激敏感，提示热激与这些药物的作用机制不同。融合癌蛋白可能较易出现蛋白折叠异常，尤其是热激的条件下可能激活热休克蛋白（HSP）介导的蛋白质量控制机制。然而，热激诱导的PML/RARA聚集和降解不能被热休克蛋白抑制剂逆转，提示该降解机制是内质网非依赖性的。出乎意料的是，作者发现PML / RARA与corepressor（NCoR1和SMRT）之间的相互作用是热疗诱导PML / RARA聚集、核基质转移和后续降解的必需条件。因此，通过ATRA解离NCoRs与PML/RARA的相互作用能够抑制热激诱导的PML/RARA降解。PML/RARA、NCoR1和SMRT可能都是核基质关联蛋白，而核基质在生物化学上被定义为不溶性核物质。通过对热激诱导PML/RARA-NCoRs/SMRT复合物降解机制的探索，作者发现热激诱导该复合物聚集之后进一步促进其通过与NCoR结合的E3连接酶SIAH2发生多聚泛素化。然后，PML/RARA-NCoRs复合体主要是通过溶酶体还有一定程度的蛋白酶体途径降解。作者最终证明，ATO与热疗可协同促进PML / RARA降解。为了探索这种新型降解机制对耐药APL患者的治疗意义，作者设计了一种家庭用药方案，将口服砷与每天42°C的全身水浴结合。该方案稳定了一例具有PML和PML/RARA突变的复发APL患者的病情，该突变已知可导致ATRA和ATO的临床耐药。另有2例中枢神经系统复发的APL患者的研究结果也显示热疗与ATO联合应用对复发难治性APL具有有一定的疗效。这些研究引出了许多有趣的生物学问题。PML/RARA为什么对热疗如此敏感？由于热激对野生型RARA没有作用，是否反映了PML在氧化应激下发生聚集的能力？PML/RARA可能由于同时定位于细胞核以及胞浆内从而能够经蛋白酶体和溶酶体途径降解。虽然一些自噬调节因子被证明定位于细胞核，大部分自噬过程还是发生于胞浆，SIAH2也主要定位于胞浆中。因此，热休克可能通过促使PML/RARA-NCoRs复合体的出核或抑制其入核来诱导其经自噬溶酶体途径降解。更普遍地说，这项研究表明热疗可能也会促使其他较大的或者与NCoRs相关的融合蛋白聚集并降解。AML1/ETO及TEL/AML1融合癌蛋白是辅阻遏物相关的转录抑制因子，并且可能与核基质相连。作者通过转染的AML1/ETO及TEL/AML1细胞进行初步实验，观察到了热激能促进这些融合癌蛋白的核基质转移。诱导融合癌蛋白的降解方式通常有受体配体结合、PROTAC或其他基于化学的干预措施。本团队所报道的研究结果以及提出的概念可以为进一步研究热疗诱导融合癌蛋白降解铺平道路，尤其是是因分子量较大而易于错误折叠及聚集的或与辅阻遏物相关的融合癌蛋白降解。这些令人兴奋的研究再次强调了APL是如何意想不到地开启了全新的生物学或临床研究的方向。

关键词：蛋白,PML,融合,RARA,降解,APL,NCoRs