导读： 前列腺癌是复杂且多见的泌尿系统肿瘤。肿瘤细胞、免疫细胞及相关基质细胞等多种细胞类型共同组成了复杂的“前列腺癌生态系统”。肿瘤细胞之间以及肿瘤细胞与微环境细胞之间存在大量的相互作用，赋予了肿瘤细胞广泛的非遗传异质性与可塑性。同时，肿瘤发生过程中，由于普遍存在基因组不稳定性，逐渐积累了大量的遗传变异。携带该遗传变异的肿瘤亚克隆在不断演化的过程中获得了新的适应性变化，但肿瘤的亚克隆演化与肿瘤细胞转录态可塑性之间的关联尚不十分清楚。3月24日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）慈维敏团队、北京大学第三医院贺慧颖团队，以及北京大学第一医院周利群、李学松团队合作，利用单细胞转录组测序技术，发现在肿瘤的进化过程中不同的肿瘤亚克隆获得了各自主导性的转录亚型，且这些亚型表现出不同的细胞分化状态。此外，亚型及亚克隆内部分别存在相互作用，且二者与肿瘤生态系统中的其他基质细胞或免疫细胞之间存在密切联系。这些转录水平上的异质性和肿瘤生态系统的多样性与患者的预后相关。相关研究成果以Single-cell RNA-seq reveals a developmental hierarchy super-imposed over subclonal evolution in the cellular ecosystem of prostate cancer为题，发表在Advanced Science上。该研究通过单细胞转录组测序技术，对14例未经治疗的晚期前列腺癌患者的肿瘤异质性进行了描述。研究通过inferCNV在所有患者中鉴定了肿瘤亚克隆，通过对肿瘤细胞进行无监督聚类鉴定出不同分化状态的四种转录亚型——EMT样（亚型0）、腔上皮A样细胞（亚型1）、腔上皮B/C样细胞（亚型2）和基底样细胞（亚型3）。每位患者均含有不同比例的上述4种肿瘤转录亚型。研究发现，不同的肿瘤亚克隆具有各自主导性的转录亚型。这表明在肿瘤亚克隆进化过程中逐渐发生歧化，产生了适应性的、具有各自特征的转录态。另外，含有高比例肿瘤转录亚型0的亚克隆在肿瘤细胞内和与其他细胞群之间的通讯强度较弱，这提示缺少细胞-细胞间信息交互后，肿瘤细胞获得了间质表型以适应不断变化的微环境。研究整合TCGA大样本队列分析发现，肿瘤细胞转录态和肿瘤生态系统多样性都与肿瘤预后相关。结果表明，单细胞转录组测序可用于深度描述肿瘤细胞异质性，并或对个性化治疗产生重要影响。研究工作得到国家重点研发计划、中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金等的支持。论文链接 肿瘤微环境异质性增加驱动肿瘤细胞克隆发生转录状态改变

关键词：肿瘤,细胞,转录,亚型,异质性,生态系统,过程,患者,相关,前列腺癌

导读： 细胞迁移（爬行）是细胞通过黏附于基底或细胞外基质，在某种信号趋势下产生的自主运动行为。上皮间质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）是一种能够显著增强细胞迁移能力的生物过程，即上皮细胞通过转化为间充质特征的细胞，并获得后者的运动性。上皮间质转化不仅关系到胚胎发育、伤口愈合等重要生命过程，还影响肿瘤的发展和转移。上皮间质转化可促使肿瘤细胞脱离原发性肿瘤位点、迁移到身体的其他部位，即让肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力，发生恶性演变。研究上皮间质转化已成为理解肿瘤恶化转移机制，探索抑癌策略的重要途径。目前对上皮间质转化的研究主要集中于细胞内部，以及细胞与细胞之间的生物特征变化，缺乏对于细胞在细胞外基质上黏附性质的相关研究，特别是细胞黏附的动态演变特征及其如何影响上皮间质转化细胞的迁移能力。细胞与外基质的黏附主要通过整合素蛋白构成，是一种细胞膜上广泛存在的跨膜蛋白分子，作为桥梁连接了细胞外基质和细胞内骨架，形成了细胞的黏着斑复合物。整合素在细胞膜上的运动决定了细胞黏着斑的动态组装和解聚，进而影响了细胞的特征和迁移。当前对于整合素在细胞膜上的运动知之甚少，主要由于缺乏有效的整合素单分子荧光标记实验技术和动力学分析方法。近日，中国科学院物理研究所/北京凝聚态物理国家研究中心软物质物理实验室研究员王鹏业与北京师范大学系统科学学院、北京大学口腔医院合作，通过发展活细胞上整合素蛋白的单分子荧光标记技术，定量研究了上皮间质转化细胞中整合素扩散的时空动力学特征。研究发现，在上皮间质转化细胞中的整合素扩散显著增强，表现为扩散速度增加、整合素在细胞膜上的固定比例减少。在单个细胞内的空间方面，由对称分布转变为非对称的极性分布，细胞前端的整合素扩散更强。进一步研究发现，整合素扩散行为的改变是由于上皮间质转化使微管在细胞内重构，更多的微管结构分布于细胞边缘和板状伪足处，通过提高黏着斑的周转速度以增强整合素的扩散，并且在前端伪足处的整合素动力学更强、形成空间极性。该工作基于细胞膜上整合素分子扩散的单分子单细胞实验研究，不仅证实了细胞黏附密切参与了上皮间质转化过程，还揭示了上皮间质转化导致的细胞迁移加速机制。时间上，增强的整合素扩散动力学可以促进整合素在细胞膜上的转运速率，加快细胞前端黏着斑结构的产生和解聚速率，帮助伪足向外延伸；空间上，整合素动力学的空间非对称分布让细胞前端与外基底的黏附更强、周转更快，从而协助细胞整体的定向迁移。在生物医学应用方面，尽管上皮间质转化是肿瘤转移、临床诊断、药物治疗及耐药性的关键，但由于细胞个体异质性和可塑性问题的存在，借助现有的生化方法从细胞群体中鉴别出发生上皮间质转换的肿瘤细胞仍是一项挑战。该工作发现整合素扩散增强的物理特征，有望作为细胞上皮间质转化的一个新标志，应用于肿瘤恶化的临床诊断。相关成果以Diffusion Behaviours of Integrins in Single Cells Altered by Epithelial to Mesenchymal Transition为题，发表在Small 上。研究得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、中科院青促会的支持。论文链接整合素扩散增强特征可用于检测识别由上皮间质转化形成的侵袭性肿瘤细胞

关键词：细胞,整合素,上皮,间质,转化,扩散,肿瘤,迁移,特征,增强

导读： 卵巢癌（Ovarian Cancer）是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，致死率高居妇科恶性肿瘤第一位。上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer，EOC），也即恶性上皮性卵巢肿瘤，是卵巢癌最主要的最主要类型，占比约为90%，其预后较差，五年生存率仅为35%。此外，还有一种属于低度恶性的交界性上皮性卵巢肿瘤（Borderline Epithelial Ovarian Tumors，BEOT），则具有较好的预后，五年生存率可达92%。二者治疗方式差异巨大，EOC患者通常需要进行全面分期手术或肿瘤细胞减灭术，切除患者全子宫及双附件；而BEOT患者通常可进行保留生育力的手术，保留子宫以及至少一部分卵巢。细针穿刺细胞学检查常用于术前肿瘤状态评估，但该方法是一种有创检查手段，可能会导致囊肿破裂，引发肿瘤细胞腹腔种植，致肿瘤扩散。因此，术前无创准确地区分二者，可为治疗方案的制定提供安全可靠的依据，避免治疗不足或过度治疗，有效提升患者预后。多参数核磁共振成像广泛应用于EOC与BEOT的术前无创鉴别诊断，但临床上主要依赖放射科医生的肉眼判断，主观性较大、耗时长且准确率不高（平均准确率74%-89%）。团队前期开发了一种基于影像组学的诊断方法（Journal of Magnetic Resonance Imaging，DOI: 10.1002/jmri.27084），取得了91.7%的平均准确率，但该方法依赖于人工勾画病灶靶区，无法完全克服主观、耗时等问题，临床应用受限。为此，中科院苏州医工所简俊明博士借助人工智能技术，提出一种基于多示例卷积神经网络的全自动诊断方法（见图1），分别构建了将T2WI，ADC及T1WI序列分别作为图像的红、绿、蓝通道进行融合的图像级多参数（EMP）模型；和使用线性回归模型将T2WI，ADC及T1WI序列各自的预测结果进行整合的决策级多参数（LMP）模型。同时，团队还将EMP和LMP模型的诊断性能与六位影像科医生组成的专家团队（从业时间介于2-13年）进行了对比。研究结果显示，EMP模型与LMP模型都具有优秀的鉴别诊断能力，且后者准确率（88.4%）略高于前者（85.5%）（见图2）。此外，相比于六位影像科医生的平均水平（准确率79.7%），团队构建的EMP和LMP模型都具有明显优势（见图3）。该研究的价值在于探索并验证了在不进行肿瘤区域勾画的情况下，人工智能技术在EOC与BEOT鉴别诊断上的价值。作为前期基于影像组学鉴别EOC与BEOT工作的延伸，虽然本研究中提出的模型诊断精度略有下降，但其摆脱了对病灶靶区精细勾画的依赖，客观性及稳定性更强，应用推广价值更高。借助该模型，放射科医生仅需确定肿瘤区域的最上和最下层面位置，便可实现全自动分类模型构建及预测。该研究受广东省重点研究发计划等项目资助，相关成果发表于Journal of Magnetic Resonance Imaging (DOI: 10.1002/jmri.28008)。论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmri.28008 图1 EOC与BEOT鉴别模型。（a）多示例卷积神经网络架构；（b）EMP模型与LMP模型。 图2 EMP模型与LMP模型性能对比。 图3 LMP模型与六位影像科医生的诊断能力对比。根据医生的临床经验，六位影像科医生被分为两组：组1（2年，3年及5年），组2（10年，12年及13年）。

关键词：模型,肿瘤,诊断,医生,LMP,影像,EMP,BEOT,EOC,准确率

导读： 近日，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科陈海戈教授团队在泌尿科著名期刊《美国泌尿外科杂志》（Journal of Urology，IF=7.45）以封面论文形式发表重要研究成果，首次揭示了膀胱尿路上皮癌患者的尿液标本中，尿液肿瘤DNA（utDNA）展现了与肿瘤DNA（tDNA）多维度的一致性，同时提出了基于TP53、KDM6A、FGFR3、PIK3CA和ARID1A等五个基因研发的精准检测试剂盒，有望作为膀胱癌患者早期危险度分级、动态肿瘤监控、微小残留病灶检测及个体化精准治疗的有效手段。膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，发病率位居男性第四位，其中尿路上皮癌是膀胱癌最常见的病理类型，其最大的特点是具有高复发率及高进展率。目前诊断及监测膀胱癌的金标准是膀胱镜检查，但因具有侵入性且检查价格昂贵，制约了其在临床中的应用和推广。而尿液肿瘤标记物、脱落细胞学等无创检查均缺乏灵敏度及特异度且不能揭示肿瘤基因表型，对于膀胱癌的临床筛查和精准诊断带来一定困难。近年来，基于体液细胞游离DNA（cfDNA）的二代测序技术（NGS）正逐步推广于临床实践中，其中多项研究证明了尿液肿瘤DNA（utDNA）与循环肿瘤DNA（ctDNA）检测在膀胱上皮癌患者中具有发展潜力，但是目前在临床实践中仍缺乏对于其诊断效果的研究。因此对于其进行完整的验证，尤其是其与肿瘤细胞中体循环突变的一致性及影响其分析质量的因素是研究团队力争解决的科研问题。为此，研究团队前瞻性地收集了59例病理确诊膀胱上皮癌患者的组织及其对应的尿液及血液标本，同时使用180基因的检测盒对这些组织、血液、尿液样本进行分子检测。研究发现，传统的5个反应体细胞突变情况的指标（TMB、VAF、MSAF、CCF及突变总数），utDNA相比ctDNA具有与tDNA高度一致性。而以tDNA的检测结果作为金标准，utDNA检测的特异度、灵敏度、阳性预测值、阴性预测值及诊断准确率为99.3%、86.7%、67.2%、99.8%及99.1%，均高于ctDNA，体现出其对膀胱上皮癌的诊断具有高灵敏度和精确度，具有临床应用的价值和潜力。研究人员进一步对utDNA检测在临床实践中的作用进行探索，通过对所有突变10%的基因进行排列组合，挑选出了TP53、KDM6A、FGFR3、PIK3CA和ARID1A五个基因，研发了检测试剂盒。经测试，该试剂盒可诊断及监测92%的恶性病变，同时因为其无创、便捷的特点，可作为膀胱癌的早期检测筛查工具，未来将通过进一步实验证实其诊断效果，并进入临床成果转化，为更多患者带来福音。上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科张瑞赟医师和上海市肿瘤研究所癌基因及抑癌基因国家重点实验室臧婧羽博士为论文共同第一作者，陈海戈教授与庄光磊教授为共同论文通讯作者。论文链接：https://www.auajournals.org/doi/10.1097/JU.0000000000001878作者：仁济医院供稿单位：附属仁济医院

关键词：检测,肿瘤,诊断,膀胱癌,尿液,DNA,上皮,患者,utDNA,基因

导读： 卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）是妇科恶性肿瘤，依据其细胞来源可分为上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer，EOC）和非上皮性卵巢癌。其中，EOC发病人数占原发OC的90%。EOC好发于中老年女性，其预后差，五年生存率仅为35%。与之相对地，交界性上皮性卵巢肿瘤（Borderline Epithelial Ovarian Tumors，BEOT）具有更低的恶性潜能和更好的预后，五年生存率可达92%。从治疗方式来看，EOC患者需要肿瘤细胞减灭术，并辅以新辅助化疗，而BEOT患者通常可进行保守治疗，保留患者的生育能力与卵巢功能。因此，术前准确地区分二者，对制定正确的治疗方案、提升患者的术后生活质量十分重要。目前术前鉴别BEOT与EOC主要由放射科医生利用多参数MRI影像判断，该方法依赖经验、主观性强、耗时且准确率不高。科研人员前期开发出一种基于影像组学的诊断方法，虽然诊断精度有所提升，但该方法需人工勾画病灶区域，依然存在主观、耗时等问题，临床应用受限。近年来，人工智能技术在医学影像智能诊断领域取得成功，其具有客观、智能等优点，可有效解决上述问题，但现有的基于人工智能的多模态医学影像智能诊断存在不足：（1）未能充分挖掘不同模态影像间的内在联系；（2）未能充分探索同一模态影像中不同扫描切片间的内在联系。为此，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所研究员高欣团队博士简俊明创新性地提出一种基于模态注意力（Modality-based Attention，MA）模块和上下文多示例池化层（Contextual MPL，C-MPL）的多示例卷积神经网络MAC-Net（图1）。MA模块主要用于多参数MRI（多模态影像）融合，效仿临床医生，自适应地赋予各模态单独的权重，从而生成更智能高效的多参数MRI表示。C-MPL用于扫描切片间空间关系的建模，当对某一扫描切片内重点区域进行预测时，会同步考虑相邻连续多个扫描切片信息，实现单一模态影像中扫描切片间空间及内容相关关系利用率的提升。研究表明，MAC-Net在BEOT和EOC鉴别问题上表现良好，准确率可达87.9%，优于当前主流多示例卷积神经网络模型。利用该方法，放射科医生无需精确勾画肿瘤边界，只需要确定肿瘤区域的最上和最下层面位置，便可实现全自动分类模型构建及预测，具备较高的自动化和智能化。另外，MAC-Net具有较强的适配性能：（1）图像适配性：MAC-Net可用于多参数MRI融合，并可延伸至多模态影像（如CT、PET等）融合；（2）疾病适配性：MAC-Net不仅适用于卵巢癌，还可拓展用于诸如肺癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、前列腺癌等实体肿瘤的自动诊断中。相关研究成果发表在Artificial Intelligence In Medicine上。研究工作得到国家自然科学基金委员会等的资助。论文链接MAC-Net网络架构图

关键词：模态,影像,MAC,Net,EOC,切片,扫描,诊断,参数,智能

导读： 2018年9月18日，清华大学医学院免疫学研究所林欣教授课题组和南京大学医学院王婷婷教授课题组在Cell子刊 《Immunity》杂志在线发表题为 《 The Adaptor Protein CARD9 Protects against Colon Cancer by Restricting Mycobiota-Mediated Expansion of Myeloid-Derived Suppressor Cells 》的研究论文。 结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是大肠上皮黏膜在环境及遗传等多致病因素作用下发生的恶性转化。高度完整和调节完善的肠道免疫系统是维持肠道上皮黏膜功能正常及抑制肠道肿瘤发生发展的有效武器。而肠组织特异性免疫形成的关键因素是肠道免疫识别分子对肠道不同菌群及其代谢产物的反应。因此，探讨肠道微生物及其介导的免疫应答对于开拓免疫治疗在结直肠癌中的应用至关重要。 肠道菌群是指在人体肠道中存在的种类繁多、数目惊人的微生物群体。普遍认为，肠道菌群参与炎症性肠病以及肥胖等代谢性疾病的发生，但关于肠道共生真菌介导的免疫应答是否影响结肠肿瘤的发生尚无报道。胱天蛋白酶募集域蛋白（CARD9）是一种表达于髓系细胞的接头蛋白，是C型凝集素样受体的下游分子。CARD9不仅能够识别细菌、真菌、病毒和内源性危险信号，还能形成CARD9-BCL10-MALT1（CBM）信号复合体，是NF-κB和MAPK等炎症信号通路的上游分子，可促进巨噬细胞等产生和释放炎症因子，在真菌感染性疾病中发挥重要的作用。 2013年，王婷婷入选“南京大学中青年优秀教师境外研修项目”前往当时在MD Anderson Cancer Center 的林欣教授实验室做博士后期间发现Card9-/-鼠比野生鼠易患炎症相关结肠肿瘤。值得关注的是Card9-/-鼠肠道中真菌的数量，尤其是条件致病真菌热带念珠菌（C. tropicalis）的数量显著高于正常鼠；Card9-/-鼠在肠道肿瘤诱导过程中予 C. tropicalis灌胃可显著加重炎性病变及肿瘤负荷，而给予氟康唑抗真菌治疗后，Card9-/鼠结肠肿瘤负荷显著减轻，提示我们在Card9-/-鼠中增多的肠道真菌促进了结肠肿瘤的进程。 2016年，王婷婷教授回国后继续同林欣实验室合作，进一步研究肠道真菌调控结肠肿瘤进展的分子机制，研究发现上述现象与髓系抑制性细胞（MDSCs）密切相关。MDSCs是一类具有免疫抑制性的未成熟骨髓细胞，它们可通过抑制T细胞的活性促进肿瘤的生长。MDSCs增多导致的免疫抑制已成为肿瘤患者预后差、治疗效果不理想的重要原因。该研究发现在Card9-/-结肠肿瘤鼠中MDSCs的比例，尤其是粒样的髓系抑制细胞（G-MDSCs）显著增多，且MDSCs对CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的抑制能力显著增强。进一步的实验首次证实肠道真菌的刺激可以促进髓系细胞向MDSCs的分化，并激活MDSCs的免疫抑制活性。 综上所述，本研究证实：在正常状态下，肠道共生真菌C.tropicalis可易位至肠道固有层，通过CARD9分子被宿主的天然免疫细胞----巨噬细胞识别清除。而在CARD9分子缺失时，增多的C.tropicalis 可促进髓系细胞向MDSCs细胞分化，并激活MDSCs的免疫抑制活性，从而促进结肠肿瘤的发生发展（图1）。该研究证实了CARD9介导的抗真菌免疫应答在维持肠道稳态和诱导肠道肿瘤中的重要作用，阐述了肠道共生真菌在结肠肿瘤发病中机制，对于临床结肠肿瘤的诊治具有重要的指导意义。 该课题由南京大学与清华大学合作完成，南京大学王婷婷教授与清华大学林欣教授为本文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、江苏省自然科学基金和中央高校基本科研业务费的支持，课题前期实验由美国NIH基金支持。 图1： 肠道真菌调控MDSCs参与结肠肿瘤发病的机制示意图 原文链接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30381-9

关键词：肠道,肿瘤,MDSCs,真菌,细胞,结肠,CARD9,分子,Card9,髓系

导读： 9月2日，中国科学院上海营养与健康研究所研究员胡国宏研究组完成的最新研究成果，以Long non-coding RNA NR2F1-AS1 induces breast cancer lung metastatic dormancy by regulating NR2F1 and ΔNp63为题，在线发表在Nature Communications上，阐释了长链非编码RNA NR2F1-AS1在乳腺癌细胞肺转移休眠调控中的功能、作用机制及临床意义。乳腺癌是女性健康的威胁之一，乳腺癌细胞转移到肺、脑、肝、骨等重要器官是乳腺癌患者死亡的主要原因。在转移过程中，播散到远端器官的肿瘤细胞往往会进入休眠状态，其特点是增殖缓慢、持续存活、对辅助化疗等治疗策略耐受。转移休眠在临床上是一种威胁，这是由于单个肿瘤细胞或微小转移病灶可存在数月、数年甚至数十年而无法被发现，且有可能重新激活并导致肿瘤复发。人们认识到肿瘤细胞转移休眠的临床重要性，而关于转移休眠的调节机制尚不清晰。先前研究显示，休眠的肿瘤细胞可能具有正常干细胞的生长停滞和多能性特征。休眠的肿瘤细胞在长期静止后保留了引发新肿瘤的能力，这是肿瘤干细胞样细胞（Cancer Stem-like Cells，CSCs）的决定性特征之一。然而，对肿瘤细胞干性特征与转移休眠关系的研究结论并不一致。CSCs是指具有增强肿瘤启动能力的肿瘤细胞亚群，事实上其本身可能是异质的。目前，研究表明，在乳腺癌中存在以CD24-CD44+为标志物具有间质样特征的CSC（M-BCSC）和以ALDH+为标志物具有上皮样特征的CSC（E-BCSC）两个不同群体。功能研究表明，E-BCSC比M-BCSC具有更强的增殖能力和成瘤性，而M-BCSCs往往是静止的。这与上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）后肿瘤细胞趋于生长受阻的观点一致。这表明CSCs的异质性可能为关于CSCs在转移休眠中作用的不一致提供解释。该研究发现M-BCSC相较E-BCSC具有更强的从原位瘤向外播散的能力，但播散到肺部的E-BCSC更易快速形成转移灶，而M-BCSC则倾向于在肺部休眠。转录组测序分析发现，长链非编码RNA NR2F1-AS1在休眠的M-BCSC中上调。功能研究表明，NR2F1-AS1能够通过促进肿瘤细胞的EMT提升乳腺肿瘤细胞的M-BCSC特征，从而促进原位肿瘤细胞向外播散，同时，NR2F1-AS1能够抑制播散到肺部肿瘤细胞的E-BCSC特征，从而抑制肿瘤细胞在肺部的再激活，最终促进乳腺癌细胞的转移休眠。病人来源的肿瘤样本分析也证实，NR2F1-AS1与肿瘤细胞干性特征和转移休眠存在明显的相关性。该研究剖析了NR2F1-AS1在乳腺癌细胞肺转移休眠调控中的功能机制，并从BCSCs异质性角度解释了CSCs在转移休眠中的作用，对于理解肿瘤细胞的转移休眠具有重要理论意义。研究工作得到华东师范大学生命科学学院上海市调控生物学重点实验室、山东大学附属齐鲁医院、上海交通大学附属第六人民医院和复旦大学附属华山医院的支持，并获得中科院、科技部、国家自然科学基金和中国博士后科学基金的资助。论文链接 NR2F1-AS1通过NR2F1-ΔNp63信号通路调控乳腺癌细胞转移休眠的分子机制模式图

关键词：细胞,肿瘤,休眠,转移,BCSC,NR2F1,AS1,特征,乳腺癌,播散

导读： 8月31日，中南大学肿瘤研究所熊炜、曾朝阳教授作为共同通讯作者在国际肿瘤学期刊Molecular Cancer (IF=27.40)在线发表了题为“Circular RNA circRNF13 inhibits proliferation and metastasis of nasopharyngeal carcinoma via SUMO2”的原创研究论文。博士生莫勇真、博士后王裕民为共同第一作者。 鼻咽癌在世界上大部分地区发病率都低，但在东南亚及我国南方地区高发，湖南是鼻咽癌的高发区之一。鼻咽癌的发病与遗传背景、EB病毒感染及环境致癌物等密切相关，早期症状不明显，且极易发生侵袭转移；大量基因参与了鼻咽癌的发生发展，但其具体发病机制还远未被阐明。筛选鉴定与鼻咽癌发病密切相关的基因，明晰它们的作用机制，对于鼻咽癌的防治具有重要价值。 环状RNA是一类新的非编码RNA（即不像经典的信使RNA用于指导蛋白质的编码和合成），因其特殊的环状结构比常规的RNA更稳定。随着新一代测序技术的发展，越来越多的环状RNA被鉴定，且大量环状RNA与人类常见疾病密切相关，因此环状RNA已成为近年来生物医学研究的前沿和热点。目前已发现的环状RNA已超过3万个，但绝大部分环状RNA的功能还不清楚，在鼻咽癌中有研究的就更少。 熊炜、曾朝阳教授团队通过高通量测序及生物信息学数据挖掘等策略，鉴定出了一批在鼻咽癌中表达明显改变的环状RNA并进行了深入的研究，获得了一系列原创性的发现。在刚刚发表在Molecular Cancer杂志的这篇论文中，他们发现环状RNA circRNF13在正常鼻咽上皮中表达水平较高，且可以结合并稳定SUMO2 mRNA，通过SUMO化和泛素化促进葡萄糖转运蛋白GLUT1的降解，抑制鼻咽上皮癌变；而在鼻咽癌中circRNF13的表达受到抑制，GLUT1表达上调，为肿瘤细胞大量摄取葡萄糖提供了条件，促进了鼻咽癌的增殖、侵袭和迁移。此外，熊炜、曾朝阳教授团队发现EB病毒编码的环状RNA circBART2.2促进PD-L1的表达是鼻咽癌发生免疫逃逸的机制之一，为鼻咽癌的免疫治疗提供了参考，相关论文于今年7月发表在Cancer Research (IF=12.701)杂志；环状RNA circSETD3和circARHGAP12促进鼻咽癌侵袭转移的分子机制于今年1月分别发表在Oncogene (IF=9.867)和Cancer Letters (IF=8.679)杂志；关于长链非编码RNA AFAP1-AS1促进肿瘤侵袭转移的论文于今年6月发表在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18.187)；相关研究已申报系列国家发明专利，其中24项已获授权。这些研究受到了多项国家自然科学基金及湖南省杰出青年基金、湖南省重点研发项目的资助。 中南大学肿瘤研究所的前身为我国著名肿瘤病理生理学家潘世宬教授上世纪70年代组建的原湖南医学院肿瘤研究室；1989年成立肿瘤研究所，中国科学院院士姚开泰教授为首任所长。熊炜、曾朝阳教授均在原中南大学副校长、肿瘤研究所所长、国家重大科学研究计划首席科学家李桂源教授的指导下获得博士学位，他们的博士学位论文分别获得全国优秀博士学位论文奖和湖南省优秀博士学位论文奖。熊炜教授现为中南大学肿瘤研究所所长、基础医学院副院长。四十多年来，中南大学肿瘤研究所一直以鼻咽癌的病因发病机制为主要研究方向，历经潘世宬教授、姚开泰院士、李桂源教授、熊炜教授等四代学术传承，秉承“以高水平科学研究确保研究生培养质量，以高质量人才培养促进学科建设”理念，是湘雅基础科研和研究生培养的重要基地。2021年熊炜教授领衔的“中南大学肿瘤研究所研究生导师团队”入选湖南省第二届“优秀研究生导师团队”。

关键词：RNA,鼻咽癌,环状,肿瘤,论文,研究所,中南大学,表达,IF,机制

导读： 2021年8月27日，徐平龙实验室在Molecular Cell上在线发表了题为题为“Induced phase separation of mutant NF2 imprisons the cGAS-STING machinery to abrogate antitumor immunity”的工作，阐述了核酸免疫识别信号cGAS-STING-IRF3诱导疾病相关的抑癌蛋白NF2通过液相分离形成细胞凝集体，调节信号尺度和肿瘤免疫。核酸天然免疫识别 (Innate nucleic acids Sensing) 对宿主细胞抵抗外源微生物入侵至关重要，同时在肿瘤免疫监视和抗肿瘤免疫过程中发挥着重要作用。基于此，理解“肿瘤抑制因子与核酸识别之间的生物学联系”对于重新认识肿瘤免疫意义重大，但是至今鲜有研究。神经纤维瘤蛋白2 (NF2/Merlin)是一种经典的肿瘤抑制因子，定位于细胞膜、细胞紧密连接处和细胞骨架上，介导细胞间的信号传递。NF2基因突变和缺失是 II型神经纤维瘤发病的主要原因，同时也频繁出现在各种恶性肿瘤中，包括间皮瘤，黑色素瘤，乳腺癌和结直肠癌等。以往的学术理论认为，NF2突变或者缺失导致肿瘤发生的主要机制是异常调节细胞增殖信号通路，比如Hippo-YAP信号, Ras-Erk MAPK信号和 PI3K-AKT信号。但NF2在免疫调控中的作用，以及NF2致病突变是否能够调控肿瘤免疫，都没有进行过探索。徐实验室初期研究发现，NF2 通过影响YAP活性正向调控细胞的天然免疫应答。进一步研究发现，来自病人的NF2 FERM结构域的点突变体（NF2m）可以强烈抑制核酸识别。更有意思的是，核酸识别激活后，活化的IRF3 可以诱导NF2m形成液滴状聚集体。该NF2m 聚集体招募核酸识别主要信号蛋白 TBK1和IRF3以及多种活性蛋白，包括蛋白磷酸酶PP2A，导致TBK1去磷酸化失活，从而强烈抑制天然免疫信号。功能上，NF2m强烈抑制cGAS-STING介导的细胞自主和非自主的肿瘤免疫，并能够在 II 型神经纤维瘤病人的样本清晰检测到NF2m-IRF3凝集体。因此，该工作首次揭示了核酸识别通过活化IRF3，能够诱导蛋白液-液相分离（LLPS）形成无膜细胞器。同时也鉴定了经典肿瘤抑制因子NF2突变导致肿瘤发生的免疫学机制以及NF2重要的肿瘤免疫调节功能，并提出了一类全新的天然免疫调控模式。这些新发现是天然免疫、肿瘤免疫和肿瘤抑制因子生物学功能的重要进展，也为治疗NF2相关肿瘤提供了新的理论与实验依据。NF2及其突变体调控核酸天然识别的分子机制实验室已出站博士后孟凡森（现为美国贝勒医学院James Martin实验室博士后），于正洋博士、张丹博士和温州大学教授陈莎莎为论文共同第一作者，福建师范大学关洪鑫副研究员也在工作中有重要贡献，通讯作者为徐平龙教授和梁廷波教授。研究工作也得到了张岩教授、欧阳松应教授、冯新华教授、黄俊教授、秦骏教授等合作者的大力支持。研究得到国家杰青基金、国自然重点项目、国自然青年基金、国家博新计划等资助。原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521006249

关键词：NF2,肿瘤,信号,免疫,识别,核酸,细胞,抑制,蛋白,NF2m

导读： 2021年8月27日，我院徐平龙实验室在Molecular Cell上在线发表了题为题为“Induced phase separation of mutant NF2 imprisons the cGAS-STING machinery to abrogate antitumor immunity”的工作，阐述了核酸免疫识别信号cGAS-STING-IRF3诱导疾病相关的抑癌蛋白NF2通过液相分离形成细胞凝集体，调节信号尺度和肿瘤免疫。核酸天然免疫识别 (Innate nucleic acids Sensing) 对宿主细胞抵抗外源微生物入侵至关重要，同时在肿瘤免疫监视和抗肿瘤免疫过程中发挥着重要作用。基于此，理解“肿瘤抑制因子与核酸识别之间的生物学联系”对于重新认识肿瘤免疫意义重大，但是至今鲜有研究。神经纤维瘤蛋白2 (NF2/Merlin)是一种经典的肿瘤抑制因子，定位于细胞膜、细胞紧密连接处和细胞骨架上，介导细胞间的信号传递。NF2基因突变和缺失是 II型神经纤维瘤发病的主要原因，同时也频繁出现在各种恶性肿瘤中，包括间皮瘤，黑色素瘤，乳腺癌和结直肠癌等。以往的学术理论认为，NF2突变或者缺失导致肿瘤发生的主要机制是异常调节细胞增殖信号通路，比如Hippo-YAP信号, Ras-Erk MAPK信号和 PI3K-AKT信号。但NF2在免疫调控中的作用，以及NF2致病突变是否能够调控肿瘤免疫，都没有进行过探索。徐实验室初期研究发现，NF2 通过影响YAP活性正向调控细胞的天然免疫应答。进一步研究发现，来自病人的NF2 FERM结构域的点突变体（NF2m）可以强烈抑制核酸识别。更有意思的是，核酸识别激活后，活化的IRF3 可以诱导NF2m形成液滴状聚集体。该NF2m 聚集体招募核酸识别主要信号蛋白 TBK1和IRF3以及多种活性蛋白，包括蛋白磷酸酶PP2A，导致TBK1去磷酸化失活，从而强烈抑制天然免疫信号。功能上，NF2m强烈抑制cGAS-STING介导的细胞自主和非自主的肿瘤免疫，并能够在 II 型神经纤维瘤病人的样本清晰检测到NF2m-IRF3凝集体。因此，该工作首次揭示了核酸识别通过活化IRF3，能够诱导蛋白液-液相分离（LLPS）形成无膜细胞器。同时也鉴定了经典肿瘤抑制因子NF2突变导致肿瘤发生的免疫学机制以及NF2重要的肿瘤免疫调节功能，并提出了一类全新的天然免疫调控模式。这些新发现是天然免疫、肿瘤免疫和肿瘤抑制因子生物学功能的重要进展，也为治疗NF2相关肿瘤提供了新的理论与实验依据。NF2及其突变体调控核酸天然识别的分子机制实验室已出站博士后孟凡森（现为美国贝勒医学院James Martin实验室博士后），于正洋博士、张丹博士和温州大学教授陈莎莎为论文共同第一作者，福建师范大学关洪鑫副研究员也在工作中有重要贡献，通讯作者为徐平龙教授和梁廷波教授。研究工作也得到了张岩教授、欧阳松应教授、冯新华教授、黄俊教授、秦骏教授等合作者的大力支持。研究得到国家杰青基金、国自然重点项目、国自然青年基金、国家博新计划等资助。原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521006249

关键词：NF2,肿瘤,信号,免疫,核酸,识别,细胞,抑制,蛋白,天然免疫