正常人的解剖、生理、生化等各种数据不仅因人而异,而且同一个人还会随着机体内外环境的改变而改变,因而需要确定其波动的范围,即正常值范围,或简称正常值。它的用途是: ①划分正常与异常的界限,如作为诊断指标;②反映某人群的某项指标的动态变化,如某地不同时期发汞值的正常范围可反映环境污染的变化或环境保护的效果。确定正常值范围的一般原则和方法是:(1)保证研究对象的同质性: 确定正常值范围先要选定正常人为对象。所谓“正常人”,不是指机体任何器官、组织的形态及机能都正常的人,而是指排除了影响所研究指标的疾病和有关因素对所研究指标的影响的同质人群。在划分同质对象时,须考虑的影响因素视研究的具体问题而定,通常要注意地区、民族、性别、年龄、劳动条件、遗传、时间(季节与昼夜)、月经、妊娠、饮食、药物、生活习惯等。例如,红细胞数及血红蛋白量,高原居民与平原居民不同,男女各异;人体血清胆固醇含量,随年龄的增加而增加,妊期高于非妊期,冬季高于夏季,且受膳食影响; 醛固酮可因过度焦虑和激动而增加分泌,还受饮食、月经、妊娠、体力活动的影响;服用某些药物可直接增加检测的有关成分或干扰检测方法的准确性。保证同质性的常用方法是: ①分组,如按地区、民族、性别、年龄等分组。②严格体检,按具体要求排除特殊对象,如妊娠、经期、短期内曾服某药、有某病或其病史者。③调查不同季节、不同时间的正常人,确定常年适用的正常值范围,必要时提出不同情况下对通用标准的校正数。④限定条件,如指定晨起空腹,在一日内某时间或某状态下进行检测。⑤用回归分析校正某相关因素的影响。如用由体表面积推算肺活量的一元线性回归,校正体表面积对肺活量的影响;用由体表面积、年龄推算肺活量的二元线性回归校正体表面积、年龄对肺活量的影响。(2)控制检测误差: 正常值的变异是生理变异与检测误差(包括分析仪器的灵敏度,试药的纯度,操作技术熟练程度,标准的掌握等)的总和。显然,检测误差过大,所得正常值范围也会过大,将影响疾病诊断的准确性,因而必须严格控制检测误差。控制方法是注意培训检测人员(医师、化验人员等),统一认识,统一方法和操作,标化仪器和试剂,建立质量控制,防止记录差错等。但应尽量与临床检测实际情况一致,如有人采用平行样品,或就每一对象作重复测定,然后用均数作为确定正常值范围的依据,其本意是减少检测误差,但实际工作中只作一次测定,这就反而脱离了实际。比如用每一对象重复测定的均数制订的95%正常值范围,通常比用一次测定的结果制定的范围为窄。因此在提出正常值范围时,应注明方法和条件,便于在相同条件下应用。(3)判定分组: 当观察值在性别间、年龄组间等的差别明显,且这一差别有实际意义时,则应分组确定正常值范围,否则不应分组。如红细胞数的正常值范围要分男、女,而白细胞总数的则不分男女。考察组间差别,最简便而有效的方法是从频数分布表(或直方图)直接比较各组的分布范围、高峰位置、分布趋势等是否相近,如果相近就合并,如果差别明显就分组。例如表1发汞资料,分布范围男、女都在0.3～4.3之间,高峰都在“0.7～”组,分布趋势也大体一致,故男、女不用分别确定正常值范围。本例若男、女人数相差悬殊,可将频数换算成相对频数(即构成比),就更便于比较其分布趋势。用此法考察组间差别,应特别注意两端的分布情况。然而实际资料往往两端波动较大,难于作出决断,这时可先分组定出正常值范围(但各组的样本含量不能过少),若各组的正常值范围差别无实际意义,则可取一代表值供各组公用。某市男女性正常人发汞值分布发 汞 值(μg/g)男女合 计0.3～0.7～1.1～1.5～1.9～2.3～2.7～3.1～3.5～3.9～4.3831282311123102123532257430012066604818166103合 计119119238(4)样本含量: 正常值范围总是根据样本数据来确定的,样本分布愈接近总体分布,所得结果愈可靠,因此样本含量不能过少。一般认为每组应在100例以上,但应针对不同情况提出不同的要求。例数过少,如少于50,由于缺乏代表性,确定的正常值范围往往不够准确。总之,被研究指标的影响因素愈复杂,数据变异愈大,样本含量相对应多些,以能得到一个分布较为稳定的样本为原则。但要防止掌握“正常”标准不严(如制定血清转氨酶的正常值范围,选定的“正常人”应排除肝脏疾患,但实际包括了一些慢性肝炎的患者),测定方法不精确,操作马虎,片面追求增多样本含量等情况,因为这会影响数据本身的可靠性。在实际工作中,可调查一定数量的对象后,即分析组间差别,若决定需要分组确定正常值范围时,再继续调查,使每组都有足够数量。(5)单侧与双侧: 根据指标的实际用途,如白细胞总数,无论过高或过低均属异常,故正常值范围需要分别确定下限和上限,这叫双侧;又如肺活量,通常只以过低为异常,尿铅,通常只以过高为异常,则只需确定下限或上限,这叫单侧。(6)选定百分范围: 正常值范围的意思是绝大多数正常人的观察值都在该范围以内。这个绝大多数,习惯上指正常人的80%、90%、95%(最常用)或99%等。若按单侧计算,正常人在该范围以外者,相应地只有20%、10%、5%或1%等;若按双侧计算,过高过低者相应地分别有10%、5%、2.5%或0.5%等。最好结合正常人和病人(即患有影响所研究指标的疾病者)的数据分布特征,选定这些百分范围。例如根据正常人样本确定了血清谷-丙转氨酶(SGPT)正常值单侧95%上限为146单位 (King法)。即容许有5%的正常人被错划为异常,称为假阳性;事实上也可能有一部分肝功能等异常的病人,SGPT在146单位以下,如果按这个标准就是假阴性。若提高上限值,假阳性可以减少,但假阴性必然增加;反之,若降低上限值,假阴性可以减少,但假阳性必然增加。所以正常值百分范围的确定,最好把正常人和病人的数据分布结合起来,平衡假阳性和假阴性的比例。有两种情况:①正常人和病人的数据分布没有重叠(图1)。这时只要求减少假阳性就行了。②正常人和病人的数据分布有重叠(图2)。例如根据某医院资料正常人与病人SGPT的分布有重叠,当选定单侧不同百分范围的上限时,其假阳性率(即正常样本中,取该上限值时的阳性数/正常人样本含量)与假阴性率(即病人样本中,取该上限值时的阴性数/病人样本含量)分别如下:百分范围上限值(单位)假阳性率(%)假阴性率(%)8090959910512714617520105130476176图1 正常人和病人的数据分布没有重叠示意图2 正常人和病人的数据分布有重叠示意可见假阳性率减少,假阴性率就增多,反之亦然。一般说来,应当兼顾假阳性与假阴性的减少。若主要目的在减少假阳性(如用于确诊病人或选定科研病例),就得适当放宽假阴性,常取95%或99%正常值范围,也就是把上限值提高一些,下限值降低一些;反之,若主要目的在减少假阴性(如用于初筛中搜查病人),就得适当放宽假阳性,常取80%或90%正常值范围,也就是把上限值降低一些,下限值提高一些。此外,还应权衡该指标用于临床实践的漏诊率和误诊率(参见“混杂样本剖析与正常值范围估计”)。所以,80%、90%、95%或99%正常值范围的选定不是千篇一律的,而应根据要求和资料特点灵活掌握。须知,取同一界值时,病人样本中病人的病情与型别构成不同,假阴性率也不同。因而病人样本应能代表应用正常值范围条件下的病人总体,这样结合病人的数据分布确定正常值范围才有实际意义。(7)确定可疑范围: 在正常人与病人的数据分布重叠较多的情况下,有时还要确定可疑范围。严格地说,所有重叠的部分,均应作为可疑范围,因为其间既有正常人,也有病人,两种可能性都存在。但是,我们调查的只是正常人和病人的样本,而总体的重叠界限是不易确定的。在实际上,可疑范围包括重叠的主要部分就行了。例如规定成人血压正常值范围是舒张压小于或等于90mmHg,收缩压小于或等于140mmHg;并将舒张压大于90、小于95mmHg或收缩压大于140、小于160mmHg定为“临界高血压”。当正常人和病人的数据分布没有重叠或重叠很少的情况下,就不必考虑确定可疑值范围了。(8)界值的估计: 方法甚多,根据资料的分布特点和研究者的要求选用。如对正态分布或能变换为正态分布的资料可用正态分布法或正态概率纸法; 对非正态分布资料,可用百分位数法或曲线拟合法,见条目“正常值范围估计”;对混杂样本资料可用Gram-Charlier级数剖析法等,见条目“混杂样本剖析与正常值范围估计”。界值的表示方法最好使数字简单一些,便于应用。统计方法不同,对所得结果亦有影响。正常值范围是指正常健康人的各种生理常数以及血液、尿液等体液和排泄物中各种成份的分布含量和情况等。由于个体差异、年龄、民族、生活环境和地理环境因素等各方面的影响，这些测量数据也会发生相应的变化。