(+)-Oxo-tomaymycin | 30年至百克合成

有机化学
化解chem    2020-09-04    938

  引言

  (+)-Oxo-tomaymycin是天然吡咯[1,4]苯二氮卓(PBD)抗生素家族成员之一,相似的化合物还包括托马霉素(Tomaymycin 1)和蒽霉素(Anthramycin 3),已知该类化合物具有一定的抗肿瘤活性。
图片.png  图片来自 Org。 Process Res。 Dev。

  近期,法国赛诺菲前开发科学化学合成部Antony Bigot等人完成了(+)-Oxo-tomaymycin的百克级规模合成。

  该成果以文章形式发表在Org。 Process Res。 Dev。上(DIO:10。1021/jacs。0c06641)

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  (+)-Oxo-tomaymycin早期合成

  1986年,Mori团队报道了该化合物的首次全合成
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  从上图可知:

  1)整个合成路线长,达到14步线性步骤;

  2)反应过程使用到基因毒性化合物,例如MOMCl;

  3)使用了有毒试剂,如四氧化锇;

  4) 烯烃化步骤,生成的是非期望的Z-异构体7,最后需要通过四个步骤,方可转化为

  如今,三十多年过去了,对于该化合物的全合成,仍没有进一步的研究报道。因此,作者希望为这具有抗癌活性药物的高效合成,做一些贡献。

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  合成设想

  作者意识到围绕吡咯-1,4-苯二氮支架所进行的大量工作,因此设想了一种更直接的方法,可以在不太困难的情况下扩大规模合成:
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  为了避免通过多步骤官能团化进行烯烃构型翻转,作者希望一开始即构建好正确的烯烃构型化合物。

  因此,设计了通过商品化的乙基三苯基溴化膦和4-氧代-N-Boc-L-脯氨酸9为底物,经过Wittig反应生成所需的E型烯烃。为了获得纯的E型异构体10,需要在-78oC条件下,经历Ireland-Claisen重排制备。

  随后,依次经过羧酸酯化(Step 2)和N-脱Boc保护基团,即可得到手性中间体12,接下来与商品化的四取代苯13进行缩合反应,制备相应的手性酰胺14(Step 4)。

  Step 5,通过一锅法化学选择性硝基还原与分子内环化酰胺化反应,获得目标分子所需的骨架构型。

  最后,选择性脱去O-Bn基,即可完成目标分子化合物2的全合成。

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  分步合成研究与优化
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  作者首先依据文献报道的方法(9和A与叔丁醇钾在四氢呋喃中回流1小时),结果并没有获得期望的产物10(Table ,entry 1)

  随后,溶剂更换为DMSO,碱更换为NaH,反应进行了18小时,仅检测到痕量的10(Table 1, entry 2);接下来,重新选用THF为溶剂,分别先用NaH和叔丁醇钾两个碱活化A,然后再与9在50 oC反应24 h,均能以中等收率获得期望产物10,叔丁醇钾条件下产率较高,但是Z/E = 1。4/1。0。

  最后,更换溶剂为MTBE时,收率提高到89%,但是在叔丁醇钾作为碱的条件下,Z/E仍为 1。4/1。0。虽然该结果不利于期望构型化合物(E)-10,但是其他经典的烯烃化方法也没有获得更好的结果,暂时以该结果为优选方案。

  接下来,作者对羧酸10进行酯化和构型拆分:
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  酯化过程,使用硫酸二甲酯在有机碱DIPEA作用下,于二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂中回流,Z/E构型混合物11总收率达到89%(通过SFC纯化),更换为高效液相色谱纯化,总收率提高至91%。经过这些转变,生产效率从每天每公斤0。36提高到0。55。

  最后,分离得到纯(E)-11(光学纯度>99。5%,化学纯度>99%),总收率36%。

  随后,研究N-Boc脱去:
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  通过乙酰氯在甲醇中原位生成干燥的HCl,用于脱去Boc基团。

  在初始条件下,有大量的羧酸乙酯杂质产生(E)-12′(占比8。1%)。这样的结果会影响盐酸盐(E)-12结晶,导致目标化合物产量或纯度下降。

  为此,作者对该反应进行复盘,确认根本原因可以追溯到溶剂交换步骤(MeOH→EtOAc)。推测MeOH中残留的盐酸可能导致乙酸酸降解为乙酸和乙酸。然后EtOH将甲酯进行酯交换,最终生成(E)-12 '。

  为了解决这个问题,在溶剂交换之前进行了一个初步的蒸馏步骤,在反应完成后,加入额外量的MeOH,并将一半的MeOH蒸馏两次,以去除多余的HCl。通过该过程,(E)-12 '的量从8。1%下降到可接受的2%。

  第四步,探索缩合酰胺化:
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  尝试了不同缩合试剂,发现所有反应条件下都没有发生消旋化。应用T3P时(Table 2, entry 2),延长反应至24 h,也仅有约一半底物转化为期望酰胺。当使用DCC或CMPI(2-氯-1-甲基碘化吡啶,亦称为Mukaiyama试剂)时,反应在2小时内完成。

  最后,在2-MeTHF为溶剂条件下,使用1。3当量CMPI,可以高效地获得期望酰胺14。

  第五步,进行一锅法硝基还原与分子内酰胺化关环:
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  芳硝基(ArNO2)还原为芳胺化合物(ArNH2)有很多试剂和方法,但是硝基化合物14上还有苄氧基、环外双键等,因此需要具有化学选择性的还原硝基试剂。

  使用硫酸亚铁或者Pt/C+Me2S体系作为还原剂,芳胺含量为20%,期望关环酰胺产率从25%至45%。随后,尝试Na2S2O4作为还原剂,在四氢呋喃和水溶液中,仅检测到<1%的环化物15,当加入NaOH和相转移催化剂TBAB后,产率提高至20%,该条件的优势在于所生成的芳胺全部发生缩合环化。

  最后,在使用TiCl3时,还原剂用量从8个当量下降至5。8个当量,溶剂从AcOH-THF(7/10, v/v)改变为AcOH-THF (2/21, v/v),期望环酰胺15的分离收率维持在87%,并且芳胺在粗品中含量低于1%。经过后处理与重结晶操作,化合物15收率为86。6%,化学纯度达到99。6%(HPLC)。

  最后,进行苄基脱去步骤:
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  同样为了保留环外双键,作者选择甲磺酸试剂进行脱苄探索。

  从上述图表数据可知,溶剂和酸试剂对该反应有很大影响。相比于THF和2-MeTHF,二氯甲烷为优选溶剂。反应后需要进行淬灭操作,溶剂的体积不仅对后处理淬灭操作有影响,并且会影响到反应的收率。甲磺酸的用量对反应也有较大影响(entries 3, 4和9)。最后,加入苯甲醚(苄基碳正离子的淬灭剂),分离收率高达91%。

  在优化条件下(entry 11),在四氢呋喃和甲基叔丁基醚中重结晶,最终以83%分离收率得到纯的目标产品(+)-oxo-tomaymycin 2。

  作者对合成得到的(+)-oxo-tomaymycin 2做了X-射线单晶衍射,获得了该分子的三维结构图:
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  评述

  作者通过对目标分子合成路线的优化,开发了一个六步法合成,在克级规模总收率达到22%。

  该过程,通过手性色谱柱有效地分离烯烃11的Z和E构型。最后,通过高效的化学选择性还原硝基化合物14,并在酸性条件下进行原位环化,顺利完成合成挑战。

  长远来看,还需要开发更有效的方法,以更好的选择性制备E烯烃化合物,避免手性色谱柱分离。

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