方法学|邻二羟基保护与脱保护方法

邻二醇化合物技术 有机化学技术
化解chem    2020-09-17    102

引言

邻二醇化合物是一类重要的有机化合物,在合成化学中,经常需要对邻二醇进行保护与脱保护操作,以便进行分子内其他官能团的转化。
因此,人们也开发了较多关于邻二醇的保护方法,具体的有:
1,环状缩醛和缩酮,包括亚甲基缩醛(很稳定)、亚乙基缩醛、1-苯基亚乙基缩酮、烯丙基缩醛等等
2,丙酮化合物:这是保护1,2-和1,3-二醇最为常用的方法,生成1,2-丙缩酮对邻二醇进行保护
3,环烷基亚基缩酮,其中以环戊基、环己基具多
4,苄亚基缩醛,这也是一个常用的邻二醇保护方法
5,环状原酸酯,该类保护比丙缩酮更容易被酸水解而去保护
6,环碳酸酯,对酸性水解非常稳定,对碱性水解也比酯稳定
7,环状硼酸酯,该类化合物十分容易水解,但是对于保护糖类化合物非常重要
……
关于邻二醇的保护方法,还有很多

今天,小编带领大家学习的是,都柏林大学的Partrick J. Guiry教授等人发表在JOC上的一篇Note,报道的是ZrCl4作为有效的催化剂,用于一锅法对邻二醇化合物进行保护与脱保护

该成果发表在J.Org. Chem.,DIO:10.1021/jo800932t

反应条件探索
首先,作者对模型底物3进行催化剂的探索研究:
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图片来自 JOC
通过筛选不同的路易斯酸作为催化剂,结果发现:
1)以四氯化锆(ZrCl4)为催化剂时,生成脱去保护的邻二醇羧酸甲酯2a为主产物,同时有部分环化内酯5副产物,通过提高反应温度,可以加速反应的速率,同时在提高化合物2a的收率时降低内酯5的产率
2)在其他类型路易斯酸作用下(SnCl2,Yb(OTf)3,Cu(OTf)2,FeCl3,和NH4[Ce(NO3)4]),则主要生成相应的羧酸甲酯4a或6a,二醇脱保护不完全
3)当使用氟化铯(CsF)或氯化锌(ZnCl2)时,则原料基本不发生转化

随后,作者以四氯化锆为催化剂,研究反应溶剂对该反应的影响:
图片.png

图片来自 JOC
结果发现:
1)甲醇更换为乙醇后,部分二醇的保护基未脱去(entries 1-2)
2)使用正丙醇时,结果与甲醇类似
3)尝试异丙醇,主产物为二醇羧酸异丙酯2d,二醇保护基完全不脱去(4d)和部分脱去(6d)产物占一半
4)使用叔丁醇时,可能是由于溶剂位阻大,反应没有发生
5)苯基乙基醇溶剂条件下,主要生成相应的羧酸酯化合物

底物拓展
作者对反应底物进行研究:
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图片来自 JOC

a-甲基羧酸底物7反应后,生成相应的二醇羧酸甲酯11(分离收率48%,非对应异构体比例为2:1),同时还有17%的内酯化合物12生成,该化合的非对应异构体比例也是接近2:1
b-甲基取代的羧酸8为底物,反应情况与底物7基本一致
当使用偕二甲基羧酸9时,由于分子链上偕二甲基存在,Thorpe-Ingold效应下,以很高的收率(92%)获得内酯化合物15
羧酸10在优化条件下反应,结果以68%收率得到二醇羧酸甲酯16,没有生成相应的内酯化合物。这应该是由于羟基与羧基分子链之间无取代基,不利于内酯化进行
 
接下来,作者又使用优化的方法,对不同保护类型的底物进行尝试:
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图片来自 JOC
从结果可知,邻二醇二乙酰基保护、二硅基保护、丙酮叉基保护的羧酸酯、烷烃等化合物,反应后,都可以高收率地获得相应的去保护二醇化合物。表明该方法具有良好的适用性。
 
随后,作者又将该方法应用于不同羧酸酯:
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图片来自 JOC
反应结果表明,该反应还可以在有效地进行脱乙酰基保护同时,进行酯交换反应,可以将苯乙基酯、乙基酯、丙基酯和异丙基酯等转化为甲基酯类,收率80-86%。
 
最后,作者又将该方法应用于邻二醇化合物的丙酮叉基保护研究:
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图片来自 JOC
结果表明,四氯化锆(ZrCl4)同样可以有效地将邻二醇化合物催化,与2,2-二甲氧基丙烷(DMP)发生缩合反应,生成相应的1,2-丙缩酮化合物,将邻二醇进行保护。并且,当四氯化锆用量从10%降至1%时,反应收率仍然保持优秀(分离收率从94%下降至86%)。

评述
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总的来说,作者开发了一种简便的方法,通过ZrCl4催化一锅法将二乙酸酯类化合物进行脱保护和酯化,同样的该方法还适用于多种类型的二醇保护基脱保护,还可以进行酯交换反应,并且可以用于催化邻二醇进行丙酮叉基保护。反应条件温和,操作简便,收率高。

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