实用 | Ro 28-2653放大新工艺

金属蛋白酶技术 化学技术
化解chem    2020-09-17    300

简介
Ro 28-2653(6)是一种新型的巴比脲类选择性基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂,对明胶酶A和B(MMP-2和MMP-9)具有高选择性,与肿瘤的生长和转移有关。
临床上,Ro 28-2653被证明可以抑制肿瘤生长和延长肿瘤动物的生存时间,最近研究表明,该化合物还可以诱导肿瘤细胞凋亡。在这些结果和其他临床前数据的基础上,Ro 28-2653(6)被选为临床候选药物,因此,需要大量的6用于进一步的毒理学和临床研究。

为此,Okabe等人开发了一条简便、高效的合成Ro 28-2653(6)的工艺路线
该成果发表在Org. Process Res. Dev.上
DIO:10.1021/op049965j
初始路线
该化合物的原研合成路线如下所示:
图片.png
图片根据Org. Process Res. Dev.制作
上图可知,从商品可得的联苯乙酸(1)开始,经过5个合成步骤,以总收率32%制备得到目标化合物Ro 28-2653(6)。但是,该合成路线存在几个限制放大生产的问题,最为显著的是丙二酸酯(3)与最终目标化合物(6)均需要过柱子进行分离纯化,这样的操作在小试级别影响不大,但是难以进行百克级甚至是公斤级规模的合成。
因此,有必要开发更为简便高效的合成工艺路线。
Okabe等人开发了一条简便、高效的合成Ro 28-2653(6)的工艺路线,总路线只需要4步反应。




第一、二步:丙二酸酯的制备



原研路线中,小时规模制备丙二酸二乙酯(3)时,使用到金属钠;公斤级规模时候,基于安全考虑,使用乙醇钠代替金属钠。由于使用了过量的碳酸二乙酯(沸点126-128 oC),需要真空下加热至220 oC方可除去。丙二酸二乙酯(3)沸点低(51-53 oC),蒸馏后留存在油状物中,可以直接用于下一步的反应中,但是杂质容易导致副产物的增加。
因此,作者考虑制备相应的丙二酸二甲酯(8):
图片.png图片来自Org. Process Res. Dev.
联苯乙酸1在对甲基苯磺酸催化下,于甲醇中与原甲酸三甲酯反应,以接近定量的收率制备得到相应的羧酸甲酯7;随后在叔丁醇钾存在下,与碳酸二甲酯在60 oC反应1小时,经过萃取后,与正己烷重结晶,最终两步总收率95%制备得到相应的丙二酸二甲酯(8)。
相比于原研路线,仅从乙酯改变为甲酯,反应条件变得温和,后处理操作简便,收率也大大提高。




第三步:巴比妥酸的制备



原研路线,在公斤级实验室,一百克丙二酸二乙酯(3)在标准程序下,与脲和乙醇钠在乙醇中回流制备巴比妥酸(4),收率仅为36%。该反应主要生成副产物4-苯基苯乙酰胺(9),该化合物难以从产物中除去。
图片.png
图片根据Org. Process Res. Dev.制作
为了降低该副产物的生成,筛选了许多碱和溶剂。研究发现,溶解在THF的叔丁醇钾作为碱,异丙醇为溶剂,可以保证反应时间较短,并且副产物最少。随后,为了产物产率最大且副产物9最少,进一步研究反应的参数:
图片.png图片来自Org. Process Res. Dev.
经过反应温度、碱的用量和加入时长,可以控制反应产物4和酰胺副产物9的含量。
首先,温度从70 oC提高至80 oC,期望化合物4粗品产率从76.7%提高至89.6%,因此,随后反应温度控制在80 oC上下两度范围。
随后,控制碱加入的时长,发现缓慢加入碱(从1 h延长至4 h),期望产物的产率进一步得到提升,并且副产物的产率随着下降;经过纯化后,总收率达到90.3%,并且纯度高达99.7%。
接着,作者进一步探索碱的用量。发现碱用量可以从2.0当量下降至1.15-1.20当量,可以在保证产率同时保持高纯度。





第四步:目标化合物的制备


原研路线使用溴素,不利于放大。因此,作者尝试NBS进行溴化:

图片.png

图片根据Org. Process Res. Dev.制作
小试时,巴比妥酸4与一当量NBS在DMF中超声,进过温和放热,即可得到期望的溴化物5。放大时,NBS溶解在DMF中,在控制温度下缓慢滴加至巴比妥酸4的DMF溶液中;随后哌嗪和二异丙基乙胺(DIPEA)加入至体系,即可生成目标化合6。该化合经过乙酸中重结晶,即以94%收率和99.7%纯度获得。

评述
总体而言,作者通过对化合物性质的研究,开发了一条四步法、简便高效的制备Ro 28-2653的适宜生产制备的合成路线。
该路线相对于原研路线而言,可以有效地进行放大生产,同时总收率从原研的32%提高76%,产品无需柱色谱纯化,仅通过简单的重结晶操作,即可以获得99.7%纯度的目标化合物。

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