瑞德西韦|吡咯三氮唑的改进合成

生物化学技术 化学药物技术
化解chem    2020-09-22    109

引言
吡咯三唑嗪作为瑞德西韦(remdesivir)的关键中间体,是一个重要的前体化合物。
为了支持瑞德西韦临床研究的需要,Snead等人开发了一条经济、简便、高效的优化制备路线。

该成果发表在Org. Lett.上,
DIO:10.1021/acs.orglett.0c02848

早期合成方法
文献报道的三唑嗪合成路线:
图片.png                          图片来自Org. Lett.
2,5-二甲氧基四氢呋喃与N-Boc肼缩合,制备得到吡咯衍生物,收率59%;随后和异氰酸磺酰氯进行吡咯2-位氰基化,产率77%;接下来,使用盐酸在1,4-二氧六环中脱去Boc基团,得到N-氨基-2-氰基吡咯;最后,与亚胺基乙胺在磷酸钾作用下,进行关环,制备得到目标化合物吡咯三氮唑胺1,四步反应,总收率31%。

新方法
Snead等人从便宜易得的、大宗商品化的原材料出发,开发了一条更加经济、简便、高效的优化制备路线,简略示意图如下所示:
图片.png                                     图片来自Org. Lett.
下面,请随小编一起学习该化合物的优化制备

一锅法氰基化
吡咯与三氯氧磷在DMF中发生Vilsmeier反应,随后与羟胺与醇在乙酸酐中发生氧化反应,生成2-氰基吡咯。
图片.png                                        图片来自Org. Lett.
乙醇或水作为醇溶剂来源,反应收率差别不大。在氧化反应过程中,加入吡啶,有利于提高2-氰基吡咯的产率。
第一步Vilsmeier反应,溶剂从DMF更换为乙腈(MeCN)时,反应收率略有下降。
反应规模从毫克级提升至克级、百克规模,乙腈体系中,收率最高为93%,HPLC纯度80%;在DMF溶剂中,收率在100 g规模,可达94%,纯度为85%。

一锅法胺基化
作者首先采用Hynes Jr.开发的方法进行N-氨基化研究。
图片.png                                 图片来自Org. Lett.
氯胺由漂白剂和胺制备,并萃取至甲基叔丁基醚(MTBE)中,随后进行浓缩,接着与2-氰基吡咯进行反应,生成N-氨基化合物3,文献报道收率为41%。作者通过改变反应操作,使用滴加法制备2-氰基-N-氨基吡咯3,收率提高至88%。但是,该反应条件存在不利于放大制备的因素——反应浓度很低(1 wt%),因为要从水相中使用甲基叔丁基醚萃取氯胺(NH2Cl)。
为此,作者改进N-氨基-2-氰基吡咯3的制备方法,采用百时美施宝贵(Bristol Myers Squibb)开发的方法——两相法原位制备氯胺,并且可以生成气化氯胺,这样可以解决有机溶剂稀浓度的要求。
图片.png                                     图片来自Org. Lett.
从上图可知,碱(NaH)的用量对胺化反应有较大影响,在0.68 M甲基叔丁基醚溶液中,尝试了1.1当量、1.25当量和1.75当量的NaH用量,结果发现随着碱用量的增加,反应底物转化率呈下降趋势,即反应速率和碱呈反相关性。因此,该反应中钠氢的用量以1.1当量为宜。
图片.png                                     图片来自Org. Lett.
由上图可知,MTBE开始由于反应控制浓度不同,消耗量不同,反应体系浓度越稀溶剂(MTBE)消耗量越大,但是反应的转化率随着时间的不同,最终都可以达到最优值。随着溶剂套用次数的增加,反应溶剂的平均用量逐渐趋于一致,当反应溶液套用达到5次时,不同反应条件的MTBE用量之间的差值已经处于3-5体积之间。
 
随后,作者设计了原位法制备N-氨基-2-氰基吡咯:
图片.png

次氯酸钠和氯化铵、羟胺在甲基叔丁基醚和水相中制备氯胺,随后转移分离除去水相,含有氯胺的有机相(MTBE)与溶于DMF的2-氰基吡咯与NaH在管式反应器中进行反应,转化率可达89%。反应后,溶剂MTBE进行重蒸回收,89%溶剂可以回收重新用于氯胺的制备。

一锅法胺化-三唑嗪
根据前面研究优化得到的条件,作者
图片.png                                   图片来自Org. Lett.
进行N-胺化反应,生成的N-氨基-2-氰基吡咯不经分离纯化操作,加入亚胺基乙胺乙酸盐,在DMF中反应16小时,最终期望化合物氨基吡咯三唑嗪收率为60%,HPLC纯度可达99%

评述
图片.png

相对于文献报道路线,合成路线步骤又原来的4步缩短为2步,总收率从31%提高至59%;原文献报道路线需要进行保护与脱保护,并且起始物料商品化产量较少,容易受到市场价格波动影响大;改进路线所用起始物料均为大宗商品,价格便宜。
总体而言,改进路线优化后,不仅缩短了合成步骤与提高了总收率,并且由于原材料价格便宜,大大降低了生产的成本。

本文来自微信公众号【化解chem】,未经许可谢绝二次转载至其他网站

本文为专栏作者授权科易网发表,版权归原作者所有。文章系作者个人观点,不代表科易网立场,转载请联系原作者。如有任何疑问,请联系ky@1633.com。

合成解析 | 工艺进展 | 理论知识 | 实用技能 |反应机理 | 化学名家 | 药企药物 | 科学科普 | [查看更多]

21190阅读数 14668访问数 1467订阅数
热门观点

向化解chem提问