【写在前面】:本期推荐的是由中科院上海药物研究所等研究团队近期发表于Acta Pharmacologica Sinica (IF6.15)的一篇文章,揭示芍药苷通过抑制细胞色素c/caspase3/HDAC4通路改善大鼠脑缺血损伤。
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【期刊简介】
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【题目及作者信息】
【摘要】
芍药苷(PF)是一种具有生物活性的单萜葡萄糖苷,具有抗炎、自噬调节等多种药理作用。在本研究中,我们研究了PF是否以及如何对缺血性脑损伤发挥保护作用(背景)。原代大鼠皮质神经元接受氧/葡萄糖剥夺/再灌注(OGD/R)90min。我们发现,OGD/R后,caspase3介导的组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)在细胞核中明显积累,caspase3活性增加。PF(100nM、1μM)治疗显著提高了OGD/R术后皮质神经元的活力。此外,PF处理可以维持HDAC4内在的亚细胞定位,降低caspase3的活性,而不改变HDAC4的转录水平。PF处理显著降低了OGD/r引起的对转录因子MEF2表达的抑制,增加了下游蛋白GDNF、BDNF、Bcl-xl的表达,TUNEL染色显示其具有很大的抗凋亡作用。在OGD/R作用后,在转染HDAC4(D289E)的PC12细胞中,PF的有益作用几乎被抵消。此外,PF处理降低了caspase9的活性,挽救了线粒体中细胞色素c的释放,并保持了线粒体膜的完整性。我们在90分钟的大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠模型中进行了体内实验。大鼠分别给予PF(20、40mg/kg、ip、再灌注3次、术后24h、48h)。我们发现,PF给药剂量依赖性地减少了MCAO后大鼠的梗死面积,改善了神经系统症状,并维持了HDAC4的定位(结果)。这些结果表明,PF通过抑制细胞色素c/caspase3/HDAC4通路,可有效保护缺血性脑损伤,抑制细胞凋亡(结论)。
6.PF改善了MCAO术后的运动能力和认知能力。
【结论与讨论】
综上所述,芍药苷PF在脑卒中病理过程中明显改善运动和认知缺陷,减少体内梗死体积,在体外发挥保护作用,并通过细胞色素c/caspase3/HDAC4通路发挥显著的抗凋亡作用。PF具有显著的抗凋亡作用,降低了caspase3诱导的HDAC4降解,导致少量HDAC4的核积累,增加了MEF2A转录水平,促进了OGD/R处理下Bcl-xl等下游蛋白的表达。在OGD/R条件下,PF处理也抑制了细胞色素c从线粒体释放到细胞质中,并激活了caspase3,并保持了线粒体膜的完整性。本研究阐明了PF抗凋亡作用的独特机制,并在缺血性卒中中PF与特异性HDAC亚型之间提出了新的联系。