多环二萜往往具有重要的生物活性和结构多样性的特征而一直受到合成化学家们广泛的关注。但由于缺少有效的方法，多环二萜的不对称合成仍然存在挑战。具有3,20-氧桥的芳香型四环二萜就是其中代表性的例子。美丽红豆杉素A（1，Taxamairin A）是1988年由中国医科大学闵知大等从福建美丽红豆杉（Txus mairei）中分离得到的首例具有独特3,20-氧桥的多环芳香型二萜（Figure 1a）。随后，化学家们又从矮紫杉（Taxus cuspidate）、欧洲紫杉（Taxus baccata）、白饭树（Flueggea virosa）和宿萼木（Strophioblachia fimbricalyx）等药用植物中陆续分离得到了20多例具有3,20-氧桥的芳香型多环二萜。生物活性测试表明，该类天然多环二萜具有显著的抗HCV和抗肿瘤活性等生物活性，如(+)-Fimbricalyxoid A (4)具有显著的抗肿瘤活性，但目前仍未有全合成的文献报道。
Figure 1. Representative C-ring aromatic diterpenoids bearing a 3,20-oxybridge and our synthetic work.
（图片来源：Org. Lett.）
(+)-Fimbricalyxoid A (4)是其中最典型的例子。该芳香型多环二萜是由昆明植物所许又凯等于2016年从我国云南西双版纳的宿萼木（Strophioblachia fimbricalyx）中分离得到的具有显著肿瘤细胞毒活性（IC50, 3.1~8.2 mM）的芳香型二萜。通过核磁共振（NMR）和电子圆二色谱（ECD）的理论计算，他们确定其为具有3,20-氧桥和A/B环顺式稠合八氢菲骨架的闭花木烷二萜。
Scheme 1. The Synthetic Strategy and Retrosynthetic Analysis of (+)-Fimbricalyxoid A
（图片来源：Org. Lett.）
最近，南开大学谢建华课题组基于其近期发展的一种快速和不对称构建含有手性季碳中心的A/B环顺式稠合的八氢菲骨架新方法合成得到的八氢菲(+)-6为手性起始原料（Figure 1b, Org. Lett. 2022, 24, 2590），发展了多环骨架后期官能化转化和修饰的策略，首次实现了推测结构(+)-Fimbricalyxoid A的不对称全合成，并确定其结构推测有误（Figure 1c）。相关研究工作已在Org. Lett.（DOI: 10.1021/t.2c01076）上报道。逆合成分析如Scheme 1所示，拟由已合成的八氢菲(+)-6为关键手性起始原料，经Wharton氧转移反应完成C3-上氧原子的引入从而得到相应的烯酮7；接着，经双甲基化反应引入C4-上偕二甲基，催化烯酮的氢化以及去苄基得到中间体8；中间体8再经三氟甲磺酰酯化、Suzuki偶联反应引入乙烯基完成中间体9的合成；最后，经缩酮保护羰基、还原酯基为伯醇，去甲氧基中甲基，脱缩酮和半缩酮化构建实现3,20-氧桥的构建完成(+)-Fimbricalyxoid A的不对称全合成。
Scheme 2. Enantioselective Synthesis of (+)-6 from Cyclohexenone 7
（图片来源：Org. Lett.）
在开展(+)-Fimbricalyxoid A全合成时，由于先前发展的不对称合成八氢菲(+)-6所用的手性螺环铱催化剂(R)-10a仅给出80% ee的对映选择性，作者先评价了系列手性手性螺环铱催化剂(R)-10，结果发现吡啶环4-位含有2,6-二甲基取代苯基的铱催化剂(R)-10e可给出高达94% ee的对映选择性（Scheme 2）。进而以(R)-10e为催化剂经烯酮11的不对称催化氢化，分子内的芳基化反应等步骤完成了手性起始原料(+)-6的克级不对称合成。接着，探索经Wharton氧转移反应完成C3-氧原子的引入完成烯酮中间体7的不对称合成（Scheme 3）。手性起始原料(+)-6经Saegusa-Ito氧化以92%的收率得到烯酮(+)-13，随后经环氧化反应以65%的收率顺利完成环氧化物(-)-14的合成。然而，尝试了系列Wharton氧转移反应条件，并未能实现环氧化物(-)-14转化中间体15。可能原因是羰基与高刚性顺式稠合三环骨架中的稠合季碳手性中心相邻，导致酮羰基难以与肼反应形成腙而实现氧原子的迁移。由此，作者拟尝试北京大学杨震教授等在合成Maoecrystal V时发现的吡啶氮氧化合物促进的烯丙基溴的SN2'反应。先经硼烷选择性还原烯酮(+)-13中的羰基，再与三溴化磷发生溴代反应完成烯丙基溴(-)-16的合成。在杨震教授等建立的反应条件下，将烯丙基溴(-)-16与吡啶氮氧化物反应以58%的收率实现烯酮中间体(-)-7的合成。换用氧化银替代碳酸钠并用乙腈为溶剂，收率可以提高到91%。随后，经羰基α-位双甲基化、钯碳催化氢化双键和脱苄基，以75%的收率完成了关键中间体(-)-8的不对称合成。
Scheme 3. Functional Modification of A-ring for the Total Synthesis of (+)-Fimbricalyxoid A
（图片来源：Org. Lett.）
中间体(-)-8与三氟甲磺酸酐反应以91%的收率得到相应的三氟甲磺酸酯(+)-19，再经钯催化Suzuki偶联反应引入乙烯基，以96%的收率完成乙烯基的引入得到中间体(-)-9（Scheme 4）。中间体(-)-9经羰基的缩酮保护，四氢锂铝还原酯基，以78%的收率得到伯醇(+)-21。最后，在三溴化硼的作用下一锅脱甲氧基中的甲基、去缩酮保护和分子内半缩酮化，顺利实现3,20-氧桥的构建，并以64%的收率完成了(+)-Fimbricalyxoid A的不对称全合成。
Scheme 4. Functional Modification of C-ring for the Total Synthesis of (+)-Fimbricalyxoid A
（图片来源：Org. Lett.）
然而，所合成的(+)-Fimbricalyxoid A与分离得到的天然产物的1H和13C NMR谱图以及旋光数据明显不一致。作者培养了所合成目标化合物的单晶，进一步确证完成了推测结构的(+)-Fimbricalyxoid A的合成，推测结构有误。值得提及的是，通过比较从白饭树中分离得到的(+)-Fimbricalyxoid A的非对映异构体3 （Figure 1a），发现两者的1H和13C NMR谱图基本一致，旋光方向相反。由此初步可推定分离的得到的天然(+)-Fimbricalyxoid A应为A/B环反式稠合的闭花木烷二萜，与从白饭树中分离得到的天然产物3互为镜像异构体。南开大学谢建华等课题组从前期发展的不对称构建含有季碳手性中心的顺式稠合八氢菲骨架方法合成得到的八氢菲(+)-6为手性起始原料，发展了经吡啶氮氧化合物促进的SN2'反应实现羰基1,3-转移引入C3-氧原子，钯催化Suzuki偶联反应引入乙烯基，一锅去甲基、脱缩酮保护和半缩酮化构建3,20-氧桥环的后期骨架官能化修饰的策略，以12步反应和19%的总收率完成了推测结构(+)-Fimbricalyxoid A的首次全合成。Total Synthesis of the Alleged Structure of (+)-Fimbricalyxoid ALin-Ping Li, Jia-Qi Han, Fan Yang, Xiong Wu, Jian-Hua Xie* and Qi-Lin Zhou
Org. Lett. 2022, 10.1021/t.2c01076
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黄教授
