醇是自然界中广泛存在的原料，具有性质稳定、价格低廉等优点，因此醇及其衍生物的C–O键的选择性裂解和官能团转化是很有前景的有机合成策略。然而，由于C–O键的氧化还原活性较低，醇的衍生物与羰基化合物进行Barbier-类型反应极其困难。目前，依赖于和过渡金属催化剂形成稳定的η3-烯丙基金属配合物，仅有反应活性较高的烯丙基醇衍生物能顺利进行脱氧Barbier-类型反应。王亚辉课题组设想以合适的醇衍生物为原料，在电化学条件下经历单电子还原（SER），继而诱导C–O键断裂，生成烷基自由基中间体。随后，自由基中间体可以在阴极被进一步还原为碳负离子，再与羰基化合物作用，即可有望实现脱氧Barbier-类型反应（图2）。
图2. 研究工作：电化学脱氧Barbier-类型反应（来源：Organic Letters）
为深入了解醇衍生物的脱氧过程，课题组进行了密度泛函理论（DFT）计算。在第一次单电子还原后，苄基磷酸酯自由基阴离子变为明显的两个部分：苄基自由基和磷酸阴离子（5.13 Å，图3）。苄基磷酸酯阴离子的电子自旋密度分布表明，单电子基本集中在苄基部分，同时，负电荷集中在磷酸酯部分。此外，从吉布斯自由能数据来看，自由基阴离子可以解离成苄基自由基和PO–部分，吉布斯自由能降低（-7.88 kcal/mol）。因此，在第一次SER过程之后，磷酸苄酯能够产生苄基自由基和PO–部分，这证实了醇的衍生物脱氧过程的可行性。然后，苄基自由基可以进一步被还原形成碳负离子（约-1.4 V），且比第一次SER过程（约-2.8 V）更为容易。
图3. 磷酸苄基阴离子自由基的电子自旋密度分布，等值为0.02原子单位（来源：Organic Letters）
为了赋予醇衍生物具有比羰基化合物更高或相似的还原电位，以促使第一次SER过程的顺利发生，课题组对苯甲醛和醇的常见衍生物进行了一系列循环伏安（CV）实验。研究表明，与苯甲醛的还原电位相比，磷酸酯和磺酸酯是较为合适的活化基团（图4）。
图4. 循环伏安测定醇衍生物还原电位（来源：Organic Letters）
在可行性分析之后，课题组使用苯甲醛（2a）与[1,1'-联苯]-4-甲基二苯基磷酸酯（1b）作为模板底物对反应进行了尝试和条件优化。在配有不锈钢（SST）阳极和石墨（C）阴极的未分室电解池中，以四氢呋喃（THF）和N,N-二甲基乙酰胺（DMA）作为混合溶剂，四丁基碘化铵（nBu4NI）作为电解质，在室温下，以20 mA的恒定电流进行电解4小时，可获得最佳结果。在这个条件下，反应以81%的分离收率得到产物3a。
图5. 反应条件的优化（来源：Organic Letters）
在获得上述最佳反应条件后，作者首先探索了[1,1'-联苯]-4-甲基二苯基磷酸酯（1b）与多种羰基化合物反应的范围和局限性（图6）。典型的吸电子基团（如CF3、CN、Ms、NO2、CO2Me）和给电子基团在标准条件下具有良好的官能团容忍性，可以以良好的收率得到产物（3b-3i）。氯代和溴代底物产率分别为74%和35%，含氟化合物（3l，3m）也以可接受的收率获得。萘醛的反应以中等收率得到相应产物3n和3o，且未观察到Birch还原的副产物。值得注意的是，杂环化合物，例如吡啶（3p，3q）、呋喃（3r）以及噻吩（3s）在该反应中同样适用。此外，脂肪醛（3u，3v）)和酮（3w，3x）也可用于该反应。紧接着，作者探索了不同醇衍生物与苯甲醛反应的范围和局限性。首先研究了苄醇、烯丙基醇和炔丙基醇的膦酸酯衍生物的范围（3y–3ah）。令人欣慰的是，反应条件对多种官能团具有良好的耐受性，包括CN（3y）、CF3（3z）、NO2（3aa）、F（3ab）等。研究中发现，缺电子底物比电中性和富电子底物表现出更好的反应性，这可能是由于缺电子的磷酸酯更容易还原以及它们的碳负离子中间体具有更高的稳定性。由于普通一级和二级烷基自由基及碳负离子中间体的稳定性低，普通脂肪醇衍生物的C–O键断裂更为困难。但是，该反应过程仍然可以通过其磺酸酯的电化学还原成功实现，包括3ai-3al。
图6. 醇衍生物与醛或酮的脱氧C(sp3)–C(sp3)偶联的范围（来源：Organic Letters）
作者提出了这一脱氧Barbier-类型反应的可能过程（图7）。首先，醇的磷酸酯在阴极表面发生单电子还原形成自由基阴离子中间体（I），然后以磷酸酯负离子的离去为推动力，诱导断裂C–O键产生自由基（II），继而发生第二次还原形成碳负离子中间体（III），随后与羰基化合物2反应形成阴离子中间体V（路径a）。此外，醛2因为具有与磷酸酯1相似的还原电位，也可能在阴极被还原，产生自由基阴离子（IV），并与自由基II结合，得到阴离子中间体V（路径b)。
图7. 可能的机理（来源：Organic Letters）
为了进一步探索反应的机理，作者进行了相关的实验研究（图8）。当有过量重水存在时，在磷酸酯（1b）的电解实验中会产生88%氘代的产物4a。此外，在磷酸酯（1b）与环丙甲醛（2b）的反应中，以66%的产率获得未开环的产物（4b），以及32%的1b脱氧氢化产物（4-甲基-1,1'-联苯）。这些结果支持磷酸酯在阴极两次单电子还原后形成碳负离子中间体，再与醛作用，而非自由基-自由基结合过程。
图8. 机理实验（来源：Organic Letters）
这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI：10.1021/t.2c01286），该论文作者为：Hongyu Wang, Zhihui Wang, Guo Zhao, Velayudham Ramadoss, Lifang Tian, Yahui Wang。
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黄教授
