导语
羰基化合物是一类非常重要的有机合成中间体。事实上，化合物中羰基的位置会显著影响其生物活性和理化性质。从合成的角度来讲，有效的1,2-羰基迁移策略还可以简化复杂分子的合成步骤。羰基在复杂分子上的迁移是极具挑战性的，通常需要多个合成步骤。目前，最常用的1,2-羰基迁移策略是利用酮的α-官能团化引入羰基替代物或者形成三元环、1,2-二酮中间体，然后再进行后续的一系列转化。这些策略不仅步骤冗长，且底物的官能团耐受性和区域选择性很受局限，迫切需要发展一种通用且高效的1,2-羰基迁移策略。为了克服这一挑战（图1, A），2021年，美国芝加哥大学的董广彬教授课题组报道了一种简单的方法，首先将酮羰基转化为相应的三氟甲烯基，然后通过钯和降冰片烯催化的区域选择性α-氨基化和氢化反应获得烯胺中间体，最后烯胺中间体经水解生成1,2-羰基迁移产物。最近，爱丁堡大学的Bhawal和Morandi等人基于Willgerodt-Kindler反应，借助吡咯烷联合硫磺催化实现了烷基酮化合物的1,2-羰基迁移。此后不久，英国牛津大学的Dixon课题组报道了环状和非环状叔酰胺中碳原子氧化水平的1,2-换位，一锅法合成1,2-和1,3-氧合叔胺。该氧化水平的转移是通过铱催化还原与瞬时形成的烯胺中间体的官能化的精准调控来实现的。
立体选择性去对称化是一种可以从简单的非手性或者内消旋的原料直接获得复杂手性产物的高效策略。在发展起来的各种去对称化方法中，立体选择性远程去对称化最具挑战性，因其反应位点距离前手性中心更远（图1, B）。最近，新加坡国立大学的朱烨课题组通过不对称Suzuki−Miyaura反应成功构建了远程季碳手性中心。此外，上海科技大学的杨晓瑜课题组最近也报道一种远程季碳手性中心的构建方法，成功实现了9,9-二取代-9,10-二氢吖啶类底物的高立体选择性远程去对称化。
图1. 1,2-羰基迁移和立体选择性远程去对称化策略（来源：Chem Catalysis）
近日，浙江工业大学叶欣艺研究员、王鸿教授联合南洋理工大学陈俊丰（Tan Choon-Hong）教授以及澳大利亚伍龙贡大学Richmond Lee教授发展了一种伴随分子内1,2-羰基迁移的对映选择性远程去对称化策略，作者通过对4-位取代环己酮类底物进行低温下双溴取代，得到（顺式）-α,α’-二溴环己酮，在手性双胍盐阳离子催化剂（bisguanidinium choloride (BG））的存在下，以羧酸铯盐作为亲和试剂，实现了高对映选择性远程去对称化反应（图1, C）。在这个过程中，羰基经历了1,2-迁移到相邻的碳上。关键中间体的绝对构型也通过X单晶衍射得以确认。据此作者提出了反应机理，包括两步SN2和分子内酰基转移的反应历程，最后通过DFT理论计算使研究机理得到了进一步支持。
前沿科研成果
离子对催化的远程去对称化1,2-羰基迁移反应的研究
作者使用顺式-2,6-二溴-4-（叔丁基）环己酮1作为模型底物，BG1为催化剂，苯甲酸盐作为亲核试剂，对该远程去对称化反应进行研究（图2）。与其它类型的溶剂相比，甲苯是最好的溶剂。在室温反应时，除了获得重排产物3a，还分离出约8%的副产物5a，在确定以苯甲酸铯为亲和试剂，甲苯为反应溶剂后，作者合成了一些列的手性双阳离子胍盐催化剂，进一步优化反应条件。当反应温度降至0℃时，副产物5a的形成受到抑制，同时对映选择性提高，收率有所下降（entry 1）。研究发现，添加乙酸锂作为添加剂，可以提高对映选择性（entry 2）。最后，在用一组催化剂进行测试后，用BG7作为催化剂实现了对映选择性的进一步提高（entry 8）。进一步降低温度、延长反应时间及增加苯甲酸铯的用量得到了最佳优化条件（entry 9-11），并用X射线晶体确定了3a的绝对构型。
图2. 反应条件优化（来源：Chem Catalysis）
在确定了最优反应条件后，在标准反应条件下，对该策略底物普适性进行探索（图3）。实验结果证实：该策略具有良好的底物适用范围，综合来看，无论是吸电子基团还是供电子基团均可很好兼容，以良好的产率得到目标化合物，产物均具有优异的立体选择性。
图3. 底物适用范围（来源：Chem Catalysis）
通过对照实验和DFT计算，作者提出了反应机制如下（图6）。最初，在手性双胍催化剂（BG2+）的存在下，羧酸根负离子与（顺式）-2,6-二溴-4-叔丁基环己酮1进行对映选择性SN2反应，其中形成单取代的反式单酯6a。根据计算结果，酯在α-位平伏键上的消除比溴离子的消除更容易。因此，那些没有迅速反应的单取代反式单酯6a将转变为热力学上更稳定的构型，即单取代顺式单酯7a。7a也可以经历第二次亲核攻击以提供二取代的反式双酯中间体8a，其将导致主产物3a和副产物ent-3a（由DFT计算支持）。二取代的反式双酯中间体也可以异构化为所有平伏键取代的顺式二酯5a，这是低温下最稳定的构型。仍然值得注意的是，通往3a还有一条次要途径。使用6a作为试剂，在不存在苯甲酸铯的情况下，碱产生的烯醇化物导致6a进行分子内酰基转移，然后通过溴离子消除来形成产物烯酮3a。
图4. 反应的机理推测（来源：Chem Catalysis）
在掌握反应机理后，作者接着对其潜在应用进行初步研究。丙磺舒、双氯芬酸和伊索克酸是市售的非甾体抗炎药。作者选用这些羧酸型药物，在和氢氧化铯反应后，使它们处于羧酸铯盐状态。这些药物的羧酸铯盐作为亲核试剂，在标准反应条件下，成功得到了高对映选择性的药物衍生物。同时，托品生物碱由于其强大而广泛的生物活性而引起了研究者的特别兴趣。最后，作者将该策略成功应用于托品酮衍生物的1,2-羰基迁移。在标准条件下，α,α,α’-三溴取代的N-苄基托品酮转化为1,2-羰基迁移产物，该策略为天然产物改性提供了更多的可能性。
该工作近日发表在Cell Press旗下Chem Catalysis期刊上，浙江工业大学为第一通讯单位，澳大利亚卧龙岗大学、南洋理工大学的多位研究人员参与了研究。陈文超博士后和陈立博士并列为文章的第一作者，王鸿教授、Richmond Lee教授、陈俊丰（Tan Choon-Hong）教授及叶欣艺研究员为该文章的共同通讯作者。
论文信息：
https://authors.elsevier.com/sd/article/S2667-1093(24)00077-0
Bisguanidinium-Catalyzed Remote Enantioselective Desymmetrization with 1,2-Acyl Migration
Wenchao Chen,# Li Chen,# Junbo Chen, Wentao Wu, Yanlei Yu, Hong Wang,* Richmond Lee,*
Choon-Hong Tan,* and Xinyi Ye*
Chem. Catal. 2024, 41, 00953. DOI：10.1016/j.checat.2024.100953
黄教授
