本抗栓降压药物项目的简介:
血栓形成是外科手术的常见并发症, 也是现代介入性血管成形术后发生再阻塞的重要因素以及多种心脑血管疾病的致病、致死原因。生理性血栓形成是止血的一种手段, 而病理性血栓形成则可导致相关的脏器发生功能障碍。
目前,心、脑部位的血栓性疾病已成为致残率与致死率最高的疾病之一,严重威胁到人类的健康。据中国高血压联盟公布资料,我国高血压病人近 1 亿人,脑血管病患者 450万人,每年新发生 150 万人,其中 70%是缺血性脑血管病。心肌梗死、心绞痛患者也有数百万人,还有大量的脑、心血管供血不足患者,四肢动、静脉血栓,眼底及内听动脉血管闭塞病人也需要抗凝和活血化瘀治疗。蛇毒类凝血酶在体内具有较强的溶栓效果,它具有精氨酸酯酶活性,能够直接作用于纤维蛋白原,水解释放血纤肽 2,导致纤维蛋白的单体首尾聚合而凝固,被称为类凝血酶。但它在体内不激活凝血因子 I,由它水解生成的纤维蛋白凝块不产生侧链交联,对纤溶酶的消化高度敏感,易被天然网状内皮系统或正常的纤溶作用所清除,因此导致胞浆中纤维蛋白原浓度显著下降,表现降纤、抗凝的效果。
临床上,蛇毒类凝血酶已成为防治血栓栓塞性疾病的有效药物。纤维蛋白原是决定血液粘度的重要因素之一,类凝血酶减低了血浆中纤维蛋白原水平,从而降低了全血粘度及血浆粘度,增强了血流速度。同时,与凝血酶相反,类凝血酶不诱导血小板凝聚和释放,它们与富含血小板的血浆所形成的凝块不收缩,使机体能维持正常的止血功能。 国外已有 Ancrod 和 Batroxobin 蛇毒抗凝剂,国内则有五步蛇毒祛纤酶、东北白眉蝮蛇抗栓酶(清栓酶)、江浙蝮蛇抗栓酶等用于临床。虽然上述药物的名称不同,但主要成分是一致的,均为类凝血酶。这些抗凝剂因具有祛纤、降粘、溶栓、解聚等独特的性质,已用于临床治疗脑血栓形成、脉管炎、治疗冠心病、心肌梗死,也有人用于治疗癌痛综合症。
目前认为抗栓酶是治疗脉管炎、深静脉炎、静脉栓塞形成最为理想的有效药物。临床上试用的适应症有:深部静脉血栓形成(并发症或不并发肺栓塞),视网膜中央静脉血栓形成,心肌梗死,来自人工瓣膜的栓塞,阴茎异常勃起,镰状细胞贫血,类风湿性关节炎,脏器移植排斥,血栓形成经外科或纤维溶解治疗后复发的预防,静脉外科的抗凝和血栓形成的预防,体外血液透析,人工心肺生命的维持,外周动脉阻塞和冠状动脉狭窄等。一些结果证明它们是很有希望的治疗剂。蛇毒类凝血酶主要存在于蝰科中的蝮亚科蛇的蛇毒中,蝰亚科中的有些蛇毒也含有类凝血酶。然而,在海蛇科中还未有报道发现过类凝血酶,并且现在临床运用的蛇类类凝血酶为从蛇毒中提纯而来,产量有限,其中含有的不纯的蛇类杂蛋白或酶类正是产生较大毒副作用的原因之一。
利用基因工程的方法,表达和分离纯化蛇类凝血酶,就能克服上述弊端。因此,通过基因工程方法生产蛇类凝血酶是获得不具有毒副作用的抗栓药物唯一途径。我们从海蛇中首次克隆了类凝血酶基因,并在酵母中进行了表达。酵母表达的海蛇类凝血酶具有很强的抗凝溶栓作用,有望成为新一代的基因工程溶栓药物。同时,这种海蛇降纤酶又具有降压作用,其降压的机理是水解血管紧张素 2和激活激肽原等,因而,海蛇降纤酶也有望成为新一代的基因工程降压药物。该项专利正在申请中。