项目概况
原儿茶酸,又名 3,4-二羟基苯甲酸,主要应用于医药合成、有机中间体合成、染料合成和化学试剂等领域。原儿茶酸是多种医药产品如埃罗替尼(抗肿瘤药)、藜芦定(钠通道失活门抑制剂)、盐酸麦皮凡林(呼吸系统药物)、胡黄连苷 I(I治疗乙型肝炎药)、盐酸伊托必利(新型促胃肠动力药)、益迷兴(麻醉药)等的核心原料。另外,原儿茶酸本身也具有抗菌作用,还具有祛痰、平喘作用,临床用于治疗慢性气管炎。
原儿茶酸的生产方法有天然提取法、化学合成法、生物转化法。其中,天然提取法由于成本高,无法工业化生产。化学合成法主要以香兰素为原料,经碱熔溶氧化脱甲基, 再经酸化制备获得原儿茶酸,该工艺需要 240°C 以上高温,反应大部分时间为固相反应,难于控制,必须使用特殊的反应设备,存在投资大、设备利用率低等问题。生物转化法是利用微生物将香兰素转化为 3,4-二羟基苯甲酸。该方法反应条件温和、选择性好, 但目前只有日本采用此法生产;但该方法香兰素原料的生产仍然主要是通过化学合成法获得,因此这种方法还是会受到环保因素的影响。本项目通过构建新型大肠杆菌工程菌, 实现了以葡萄糖为原料生产原儿茶酸,该法绿色、环保、可持续,并且与化学法相比, 具有较强的竞争力,有很好的产业应用前景。
市场前景
2015 年,原儿茶酸的全球总产量约为 250 吨。随着原儿茶酸在医药、饲料、环保等领域应用的不断推广,原儿茶酸的产量和需求量逐年稳步增长,平均年增长率达到 10%左右。目前国内生产能力最大的企业是台州市中大化工有限公司,年产能达 60 吨左右。
国内原儿茶酸的生产企业基本全部采用化学法工艺,大概估算生产成本大于 15 万元/吨, 市场价格为 45-50 万元/吨,其平均利润水平约 50%左右,但是化学合成的三废量大,与我国当前的环保政策矛盾,生产企业普遍面临较大环保压力,部分生产企业已经停产整顿。因此,开发绿色环保的原儿茶酸生产技术势在必行,也是产业未来的发展方向。
技术特点
本项目利用先进代谢工程与生物催化技术,通过从头理性设计和系统优化构建了生产原儿茶酸前体物 3-脱氢莽草酸的大肠杆菌工程菌,并开发了可以高效转化 3-脱氢莽草酸发酵液生产原儿茶酸的全细胞生物催化剂。生产 3-脱氢莽草酸大肠杆菌工程菌不含任何质粒,且遗传稳定,以葡萄糖无机盐培养基为原料生产 3-脱氢莽草酸,目前在 5L发酵罐水平,通过分批补料的方式,发酵 50-55 小时,3-脱氢莽草酸产量可达到 94g/L 左右,3-脱氢莽草酸对葡萄糖的摩尔转化率在 30?以上。以上述发酵液中的 3-脱氢莽草酸为原料,通过全细胞转化,在 6 小时内可得到 79g/L 的原儿茶酸,摩尔转化率超过95%。
投资与效益分析
原儿茶酸的年市场需求增长率保持在 10%左右,具有较大的市场开发空间。本项目通过大肠杆菌发酵法生产原儿茶酸,具有环境友好、低成本、技术先进的优势。初步估计本项目生产成本在 6-8 万元/吨左右。若按年生产 100 吨原儿茶酸计算,年销售额可以达到 4000 万元以上,利润可达 3000 万元以上,具有较大的投资收益。
研究阶段
小试阶段