本项目属移植免疫学研究领域。由于不良饮食习惯、环境污染以及人口老龄化等因素的影响,导致肾脏功能衰竭（尿毒症）的发病率不断上升,并有逐年递增的趋势。器官移植业已成为肾脏功能衰竭终末期首选的治疗手段。然而,移植引起的排斥反应仍然是影响移植成功的最大障碍。尽管在过去的二十年里出现了许多免疫抑制剂,但免疫抑制药物在控制移植物排斥的同时,要面临过度免疫抑制、致死性病毒感染以及恶性肿瘤等危险,同时巨额的医疗费用已成为世界各国包括富裕的发达国家严重的医疗负担。所以,许多学者认为通过诱导特异性的免疫耐受预防或延缓免疫排斥反应的发生已成为一项全球性的社会和经济问题。人们尝试着在免疫反应的各个阶段与水平上诱导免疫耐受,结果差强人意。 本研究历时4年,在福建省自然科学基金的支持下,深入系统研究了Notch信号通路在移植排斥反应中的作用与机制,并尝试通过调控Notch信号诱导外周移植免疫耐受状态,取得了以下创新性成果。 创新点之一：本研究首次系统研究了Notch信号通路在同种异体器官移植免疫反应中的作用与机制。 现有的理论认为,包括T细胞受体信号和共刺激信号在移植免疫反应中发挥重要作用,分别被称为第一信号和第二信号。本研究首次证实了Notch信号通路在器官移植免疫反应中同样发挥重要作用,在理论上,补充和拓展了现有的移植免疫反应理论,为临床器官移植排斥反应诊断与治疗提供了新的思路和理论依据。 创新点之二：本研究首次以Notch信号通路为靶点,创建了通过调控Notch信号通路诱导移植肾免疫耐受的新方法。 本项目建立了大鼠心脏移植模型,构建了Notch配体Delta1真核表达载体,并转染培养的DCs细胞,将携带Delta1基因的DCs细胞注入受体鼠体内,观察大鼠与移植物的生存期、排斥反应发生率以及相关细胞因子的表达水平。结果显示,Delta1基因转染DCs使异基因大鼠心脏移植物获得长期存活,该效应具有供体特异性,成功诱导出移植大鼠免疫耐受状态,这为临床移植免疫耐受诱导提供了新的手段,国内外均未见类似报道。 创新点之三：本研究首次建立了检测外周血Notch1的流式细胞仪检测技术。 本研究应用流式细胞仪技术检测肾移植患者外周血Notch1的表达情况,结果显示外周血Notch1 表达水平可以反映移植患者免疫状态,移植早期Notch1 表达水平可以预测远期移植肾功能,证实了Notch1可做为肾移植患者临床急性排斥反应的诊断指标。此检测方法方便、简洁、无损伤性,可多次重复检测,其特异性和敏感性均较为突出。南方医科大学朱明德等应用免疫组织化学法检测了肾移植患者移植肾组织中Notch1受体表达情况,而外周血中的流式细胞仪检测在国内外均未见类似报道。 本项目研究与国内外同类研究相比,总体技术达到国际先进水平,部分技术达到了国际领先水平。 该项目研究整体技术在全国10余个省、市医疗单位推广应用,效果良好;发表论文13篇,其中SCI收录2篇,论文引用19次;培养硕士4名;参加国际学术交流1次,参加国内学术交流3次;该技术的推广应用,为解决临床器官移植排斥诊断和治疗提供新的思路和途径,为现有的移植免疫理论作出新的补充,为器官移植发展注入新的动力,有力推动了我国器官移植技术水平的提高,取得了明显和社会效益和经济效益。