该课题主要针对仿制药一致性评价面临的技术难题,基于仿制药和原研药生物等效的前提,以提高仿制药的质量增强企业竞争力和科学监管为宗旨,构建一种简单、可行、有效的仿制药评价方法,建立新标准,采用新技术指导企业进一步改进药品处方和生产工艺,有力的推动了仿制药一致性评价的进程。课题组对10大类25种市场占有率高、临床用量大的药品的关键质量属性项目,如:晶型、粒度、溶解度、PKa值、有关物质等进行研究。在结合生物等效性相关研究的基础上,通过与参比制剂的全面质量对比,选择适宜的溶出介质,以期建立具有区分力的体内外相关性溶出曲线检测和评价方法,并采用非模型依赖相似因子(f2)法或非模型依赖多变量置信区间法比较仿制制剂与参比制剂溶出曲线的相似性,预测药物在体内的释放程度。同时对25种药品的质量标准进行提高,指导生产企业相应品种通过国家一致性评价审评,提高产品竞争力,确保人民群众临床用药安全有效。取得了如下研究成果:1.对马来酸依那普利片、苯磺酸氨氯地平片、盐酸克林霉素胶囊等25种药物的关键质量属性项目晶型、粒度、有关物质、含量进行了系统研究,确定了不同品种影响药物释放度和生物利用度的关键技术参数。2.采用反向工程,对25种仿制药物的参比制剂(原研药物)处方、工艺进行详细分析,指导企业参照上述研究结果和仿制制剂各辅料的常规用量,确定了仿制制剂的辅料用量范围。并以溶出曲线为考察指标,对各辅料用量进行系统的筛选与优化,确定了仿制制剂的最终生产处方和工艺参数。3.采用上述技术结果制备的仿制制剂样品,经有资质的临床单位临床实验,仿制制剂和参比制剂生物等效。4.研究建立了10大类25种临床常用仿制药物的,与体内生物利用度相关的,具有区分力的标准溶出曲线检测条件和分析方法,并绘制出了仿制制剂和相应参比制剂的溶出曲线标准图谱。为我国仿制药溶出曲线数据库的建立打下了坚实的基础。5.在仿制制剂和参比制剂生物等效的基础上,参考国内外相关文献,结合自主研究成果,对现有的25个仿制药品种的国药药品质量标准进行了修订和提高,完善后的质量标准更加科学、可控,检验结果能够真实反映药品的内在质量。根据研究成果,指导上述相关品种的20余家药品生产企业向国家药监局递交了仿制药一致性评价补充申请。目前,已有五家企业的4个品种(其中,苯磺酸氨氯地平片为2家企业通过)通过了国家药监局CDE的一致性评价审评并获准上市,提高了国内仿制药品的国外竞争力。另有4家省内企业和2家省外企业的6个仿制药品种通过了国家药监局组织的专家现场核查,待等批件;其余15个品种亦均被国家药监局CDE顺利受理,有望2019年上半年全部获批并进入市场。 该课题建立的25种仿制制剂的具有适当区分力的标准溶出曲线为我国仿制药溶出曲线数据库的建立打下了坚实的基础;为日后国家药监部门科学监管,确保人民群众临床用药安全有效提供了强有力的技术支撑。为提高我国制药行业整体水平,促进医药产业升级和结构调整,提高行业集中度,增强国际竞争能力做出了积极贡献。